DARZALEX 100mg/5ml 5ml concentrate for solution for I.V. infusion vial #1

სამკურნალო პრეპარატის ზოგადი დახასიათება

სამკურნალო პრეპარატი ექვემდებარება დამატებით მონიტორინგს, რომელიც ხელს უწყობს უსაფრთხოების შესახებ ახალი მონაცემების სწრაფ გამოვლენას. ეს საშუალებას მოგცემთ მოკლე ვადაში გამოავლინოთ ახალი ინფორმაცია უსაფრთხოების შესახებ. ჯანდაცვის მუშაკებს მივმართავთ თხოვნით შეგვატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ.

 1. სამკურნალო პრეპარატის დასახელება

დარზალექსი, 20 მგ/მლ (400 მგ/20 მლ, 100 მგ/5 მლ), კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად

2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

დარატუმუმაბი არის IgG1κ კლასის CD38 ანტიგენის მიმართ სპეციფიკური ადამიანის მონოკლონური ანტისხეული, რომელიც წარმოებულია ძუძუმწოვრების უჯრედული ხაზის საფუძველზე (ჩინური ზაზუნას საკვერცხე [CHO]) რეკომბინანტული დნმ-ის ტექნოლოგიის გამოყენებით.

პრეპარატის 1 ფლაკონი შეიცავს

აქტიური ნივთიერება - დარატუმუმაბი 100 მგ ან 400 მგ,

დამხმარე ნივთიერებების სრული ჩამონათვალი იხილეთ პუნქტში 6.1.

3. სამკურნალო ფორმა

კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად

გამჭვირვალე ან ოპალესცენცირებადი, უფერო ან თითქმის უფერო სითხე, რომელიც შეიძლება შეიცავდეს ცილის ერთეულ ნაწილაკებს.

4. კლინიკური მონაცემები

4.1 გამოყენების ჩვენებები

პრეპარატი დარზალექსი ნაჩვენებია:

- ლენალიდომიდთან და დექსამეტაზონთან ან ბორტეზომიბთან, მელფალანთან და პრედნიზონთან კომბინაციაში მოზრდილ პაციენტთა სამკურნალოდ, პირველად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით, რომლებიც არ გამოდგება ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური ტრანსპლანტაციისთვის.

- ბორტეზომიბთან, თალიდომიდთან და დექსამეტაზონთან კომბინაციაში მოზრდილ პაციენტთა სამკურნალოდ, პირველად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით, რომლებიც არიან ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვის კანდიდატები.

- ლენალიდომიდთან და დექსამეტაზონთან, ან ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან კომბინაციაში მოზრდილი პაციენტების სამკურნალოდ მრავლობითი მიელომით, რომლებსაც მინიმუმ ერთი წინა თერაპია აქვთ ჩატარებული.

- მონოთერაპიის სახით ნაჩვენებია მოზრდილი პაციენტების სამკურნალოდ მორეციდივე და რეფრაქტერული მრავლობითი მიელომით, რომლებმაც მიიღეს თერაპია, პროტეასომის ინჰიბიტორებისა და იმუნომოდულირებადი პრეპარატების ჩათვლით და რომლებსაც დაუფიქსირდათ დაავადების პროგრესირება ბოლო თერაპიის დროს.

4.2 დოზირების რეჟიმი და მიღების წესი

შეყვანა უნდა განხორციელდეს სამედიცინო მუშაკის მიერ იმ პირობებში, სადაც რეანიმაციისთვის საჭირო აღჭურვილობაა.

ინფუზიური რეაქციების (ირ) წარმოქმნის რისკების შესამცირებლად, რომლებიც გამოწვეულია მოქმედი ნივთიერებით დარატუმუმაბით, საჭიროა მიღებული იქნეს ინფუზიის წინა და ინფუზიის შემდგომი სამკურნალო საშუალებები (იხ. ქვეპუნქტები „რეკომენდებული თანმხლები პრეპარატები“ და „ინფუზიური რეაქციების მქონე პაციენტების მართვის ტაქტიკა“)

დოზირების რეჟიმი

დოზირების რეჟიმი მონოთერაპიისთვის და ლენალიდომიდთან კომბინაციაში (4- კვირიანი დოზირების რეჟიმი)

დარზალექსის რეკომენდებული დოზაა 16 მგ/კგ სხეულის მასაზე, ინტრავენური ინფუზიის სახით, 1 ცხრილში მოცემული შემდეგი სქემის მიხედვით:

ცხრილი 1: პრეპარატის დარზალექსი დოზირების რეჟიმი მონოთერაპიის დროს და ლენალიდომიდთან ერთად (4-კვირიანი მკურნალობის ციკლი)
კვირები	დოზირების რეჟიმი
1-8-ე კვირა	ყოველკვირეულად (სულ 8 დოზა)
9-24а-ე კვირა	ორ კვირაში ერთხელ (სულ 8 დოზა)
25-ე კვირიდან დაავადების პროგრესირებამდეb	ოთხ კვირაში ერთხელ
a2-კვირაში ერთხელ მკურნალობის რეჟიმის დროს პირველი დოზის შეყვანა მე-9 კვირას ხდება. b4-კვირაში ერთხელ მკურნალობის რეჟიმის დროს პირველი დოზის შეყვანა 25-ე კვირას ხდება.

პრეპარატ დარზალექს-თან ერთად შეყვანილი სამკურნალო პრეპარატების დოზები და დოზირების რეჟიმი, იხილეთ ნაწილი 5.1 და სამკურნალო პრეპარატების სამედიცინო გამოყენების შესაბამისი ინსტრუქციები.

დოზირების რეჟიმი ბორტეზომიბთან, მელფალანთან და პრედნიზონთან კომბინაციაში (დოზირების 6-კვირიანი რეჟიმი)

პრეპარატის დარზალექსი რეკომენდებული დოზა შეადგენს 16 მგ/კგ სხეულის მასაზე ინტრავენური ინფუზიის სახით შემდეგი სქემის მიხედვით, ცხრილი 2:

ცხრილი 2: პრეპარატის დარზალექსი დოზირების რეჟიმი ბორტეზომიბთან,                      მელფალანთან და პრედნიზონთან კომბინაციაში ([სქემა VMP], 6-                     კვირიანი მკურნალობის ციკლი)                      лечения )
კვირები	დოზირების რეჟიმი
1-6-ე კვირა	ყოველკვირეულად (სულ 6 დოზა)
7 - 54a -ე კვირა	სამ კვირაში ერთხელ (სულ 16 დოზა)
55-ე კვირიდან დაავადების პროგრესირებამდეb	ოთხ კვირაში ერთხელ
а 3 კვირაში ერთხელ დოზირების რეჟიმის დროს პირველი დოზის შეყვანა მე-7 კვირას ხდება. b 4 კვირაში ერთხელ დოზირების რეჟიმის დროს პირველი დოზის შეყვანა 55-ე კვირას ხდება.     პირველი დოზა 3 კვირაში ერთხელ დოზირების რეჟიმის დროს შეყვანილია 7-ე კვირას.

ბორტეზომიბი ინიშნება კვირაში ორჯერ 1, მე-2, მე-4 და მე-5 კვირას პირველი 6-კვირიანი ციკლისთვის, შემდეგ კვირაში ერთხელ 1, მე-2, მე-4 და მე-5 კვირას კიდევ რვა 6-კვირიანი ციკლისთვის. სამკურნალო პრეპარატების დოზები და დოზირების რეჟიმი VMP სქემიდან, რომლებიც შეყვანილია პრეპარატ დარზალექსთან ერთად, იხ. ნაწილი 5.1 და სამკურნალო პრეპარატების სამედიცინო გამოყენების შესაბამისი ინსტრუქციები.

დოზირების რეჟიმი ბორტეზომიბთან, თალიდომიდთან და დექსამეტაზონთან (4-კვირიანი დოზირების რეჟიმი) კომბინაციაში ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით დაავადებული პაციენტების სამკურნალოდ, რომლებიც არიან ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვის კანდიდატები (ASCT)

 

პრეპარატის დარზალექსი რეკომენდებული დოზაა 16 მგ/კგ სხეულის მასაზე ინტრავენური ინფუზიის სახით შემდეგი სქემით, ცხრილი 3:

 

ცხრილი 3: პრეპარატის დარზალექსი დოზირების რეჟიმი ბორტეზომიბთან,                      თალიდომიდთან და დექსამეტაზონთან კომბინაციაში ([სქემა VMP], 4-                     კვირიანი მკურნალობის ციკლი).
თერაპიის ფაზა	კვირები	დოზირების რეჟიმი
ინდუქცია	1-8 კვირა	ყოველკვირეულად (სულ 8 დოზა)
	9 - 16a კვირა	ორ კვირაში ერთხელ (სულ 4 დოზა)
შესვენება მაღალი დოზის ქიმიოთერაპიისა და ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვისთვის (ASCT)
კონსოლიდაცია	1 – 8b კვირა	ორ კვირაში ერთხელ (სულ 4 დოზა)
а 2 კვირაში ერთხელ მკურნალობის რეჟიმის დროს პირველი დოზის შეყვანა მე-9 კვირას ხდება. b 2 კვირაში ერთხელ მკურნალობის რეჟიმის დროს პირველი დოზის შეყვანა ხდება თერაპიის განახლების 1 კვირას ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვის შემდეგ.

პრეპარატთან დარზალექსი ერთად შეყვანილი სამკურნალო პრეპარატების დოზები და დოზირების რეჟიმი, იხილეთ ნაწილი 5.1 და სამკურნალო პრეპარატების სამედიცინო გამოყენების შესაბამისი ინსტრუქციები.

დოზირების რეჟიმი ბორტეზომიბთან კომბინაციაში შეყვანისას (3 კვირიანი დოზირების რეჟიმი)

პრეპარატის დარზალექსი რეკომენდებული დოზაა 16 მგ/კგ სხეულის მასაზე ინტრავენური ინფუზიების სახით, მე-4 ცხრილში მოცემული პრეპარატის დოზირების რეჟიმის თანახმად.

 

ცხრილი 4. პრეპარატის დარზალექსი დოზირების რეჟიმი ბორტეზომიბთან                      კომბინაციაში შეყვანისას (3-კვირიანი მკურნალობის რეჟიმი)
კვირები	დოზირების რეჟიმი
1-9-ე კვირა	ყოველკვირეულად (სულ 9 დოზა)
10-24а-ე კვირა	სამ კვირაში ერთხელ (სულ 5 დოზა)
25-ე კვირიდან დაავადების პროგრესირებამდეb	ოთხ კვირაში ერთხელ
а 3 კვირაში ერთხელ მკურნალობის რეჟიმის დროს პირველი დოზის შეყვანა მე-10 კვირას ხდება. b 4 კვირაში ერთხელ მკურნალობის რეჟიმის დროს პირველი დოზის შეყვანა 25-ე კვირას ხდება.

 

პრეპარატ დარზალექსთან ერთად შეყვანილი სამკურნალო პრეპარატების დოზები და დოზირების რეჟიმი იხ. ნაწილი 5.1 და სამკურნალო პრეპარატების  სამედიცინო გამოყენების შესაბამისი ინსტრუქციები.

ინფუზიის სიჩქარე

განზავების შემდეგ, პრეპარატის დარზალექსი საინფუზიო ხსნარი უნდა იქნეს შეყვანილი ინტრავენურად, სამკურნალო საშუალების შეყვანის შესაბამისი საწყისი სიჩქარის დაცვით, როგორც ეს მოცემულია მე-5 ცხრილში ქვემოთ. სამკურნალო საშუალების შეყვანის სიჩქარის ეტაპობრივი ზრდა უნდა იქნეს განხილული მხოლოდ ინფუზიური რეაქციის არარსებობის შემთხვევაში.

შეყვანის გამარტივების მიზნით, პირველი დანიშნული დოზა 16 მგ/კგ პირველ  კვირას შეიძლება დაიყოს ორ თანმიმდევრულ დღეზე, ანუ 8 მგ/კგ 1 და 2 დღეს, შესაბამისად, იხ. ცხრილი 5 ქვემოთ.

 

ცხრილი 5: პრეპარატის დარზალექსი შეყვანის სიჩქარეები (16 მგ/კგ)
	განზავების მოცუ-ლობა	შეყვანის საწყისი სიჩქარე (პირველი საათი)	შეყვანის სიჩქარის გაზრდაа	შეყვანის  მაქსიმალური სიჩქარე
ინფუზია 1 კვირას
ვარიანტი 1 (ერთჯერადი ინფუზია)
კვირა 1 დღე 1 (16 მგ/კგ)	1000 მლ	50 მლ/სთ	50 მლ/სთ ყოველ საათს	200 მლ/სთ
ვარიანტი 1 (ფრაქციული ინფუზია)
კვირა 1 დღე 1 (8 მგ/კგ)	500 მლ	50 მლ/სთ	50 მლ/სთ ყოველ საათს	200 მლ/სთ
კვირა 1 დღე 2 (8 მგ/კგ)	500 მლ	50 მლ/სთ	50 მლ/სთ ყოველ საათს	200 მლ/სთ
ინფუზია მე-2 კვირას (16 მგ/კგ)b	500 მლ	50 მლ/სთ	50 მლ/სთ ყოველ საათს	200 მლ/სთ
მომდევნო ინფუზიებიс (მე-3 კვირა და შემდეგ, 16 მგ/კგ)	500 მლ	100 მლ/სთ	50 მლ/სთ ყოველ საათს	200 მლ/სთ
a სამკურნალო საშუალების შეყვანის სიჩქარის ეტაპობრივი ზრდა უნდა იქნეს განხილული მხოლოდ ინფუზიური რეაქციის არარსებობის შემთხვევაში. b განზავების მოცულობა 500 მლ 16 მგ/კგ დოზისთვის დასაშვებია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ წინა კვირაში არ იყო გამოვლენილი ირ. წინააღმდეგ შემთხვევაში, გამოიყენეთ 1000 მლ განზავების მოცულობა. с საწყისი შეყვანის სიჩქარის (100 მლ/სთ) შეცვლა მომდევნო შეყვანისთვის (ე.ი. 3 ინფუზია და ასე შემდეგ) დასაშვებია მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ წინა კვირაში არ იყო გამოვლენილი ირ. წინააღმდეგ შემთხვევაში, ისევ იხელმძღვანელეთ ინფუზიის სიჩქარის ინსტრუქციით მე-2 კვირას.

ინფუზიური რეაქციების მქონე პაციენტების მართვის ტაქტიკა

ინფუზიური რეაქციების (ირ) რისკის შესამცირებლად აუცილებელია წინასწარი მკურნალობა პრეპარატის დარზალექსი შეყვანამდე.

ნებისმიერი სიმძიმის ინფუზიური რეაქციების წარმოქმნის შემთხვევაში, საჭიროა დაუყოვნებლივ შეჩერდეს პრეპარატის დარზალექსი ინფუზია და ჩატარდეს სათანადო სიმპტომატური თერაპია.

მოქმედებების ტაქტიკა ინფუზიური რეაქციების განვითარების შემთხვევაში შეიძლება მოიცავდეს ინფუზიის სიჩქარის შემცირებას ან პრეპარატით დარზალექსი თერაპიის შეწყვეტას ქვემოთ მოცემული აღწერილობის თანახმად:

-     1-2 ხარისხი (მსუბუქი - ზომიერი რეაქციები): ინფუზიური რეაქციის სიმპტომების აღმოფხვრის შემდეგ, ინფუზია უნდა განახლდეს სიჩქარით, რომელიც არ აღემატება იმ სიჩქარის ნახევარს, როდესაც მოხდა ინფუზიური რეაქციის განვითარება. თუ პაციენტს შემდგომში არ განუვითარდა ინფუზიური რეაქციის არანაირი სიმპტომები, დასაშვებია ინფუზიის სიჩქარის ზრდა, ამასთან გამოყენებული უნდა იქნეს სათანადო ნაბიჯები და ინტერვალები, რაც კლინიკურად შეესაბამება 200 მლ/სთ მაქსიმალურ სიჩქარეს (ცხრილი 5).

-     3 ხარისხი (მწვავე რეაქციები): ინფუზიური რეაქციის სიმპტომების აღმოფხვრის შემდეგ უნდა გადაწყდეს ინფუზიის განახლების საკითხი სიჩქარით, რომელიც არ აღემატება იმ სიჩქარის ნახევარს, როდესაც მოხდა რეაქციის განვითარება. თუ პაციენტს შემდგომში არ განუვითარდა ინფუზიური რეაქციის რაიმე დამატებითი სიმპტომი, დასაშვებია ინფუზიის სიჩქარის ზრდა, ამასთან გამოყენებული უნდა იქნეს სათანადო ნაბიჯები და ინტერვალები (ცხრილი 5). თუ მე–3 ხარისხის სიმპტომები განმეორდება, აუცილებელია ზემოთ აღნიშნული პროცედურის გამეორება. თუ პაციენტს განუვითარდება მე-3 ან უფრო მაღალი ხარისხის ინფუზიასთან დაკავშირებული ნებისმიერი სიმპტომები შემდეგი ინფუზიის დროს, პრეპარატი დარზალექსი უნდა შეწყდეს საბოლოოდ.

-     მე-4 ხარისხი (სიცოცხლისათვის სახიფათო რეაქციები): პრეპარატით დარზალექსი მკურნალობა მთლიანად უნდა შეწყდეს.

დოზის გამოტოვება

პრეპარატის დარზალექსი ნებისმიერი დაგეგმილი დოზის გამოტოვების შემთხვევაში საჭიროა ამ დოზის შეყვანა რაც შეიძლება მალე და დოზირების რეჟიმის სათანადო კორექცია, რათა შეინარჩუნოთ ინტერვალი ინფუზიებს შორის.

დოზის შეცვლა

პრეპარატის დარზალექსი დოზის შემცირება არ არის რეკომენდებული. ჰემატოლოგიური ტოქსიკურობის შემთხვევაში შეიძლება საჭირო გახდეს მკურნალობის შეჩერება სისხლის უჯრედების რაოდენობის აღსადგენად. პრეპარატ დარზალექსთან ერთად მიღებული სამკურნალო საშუალებების შესახებ ინფორმაციისთვის იხ. პრეპარატის სამედიცინო გამოყენების შესაბამისი ინსტრუქცია.

რეკომენდებული თანმხლები პრეპარატები

ინფუზიამდე გამოყენებულოი პრეპარატები

ინფუზიური რეაქციების წარმოქმნის რისკის შესამცირებლად, ყველა პაციენტმა უნდა მიიღოს შემდეგი პრეპარატების კომბინაცია პრეპარატის დარზალექსი თითოეულ ინფუზიამდე დაახლოებით 1-3 საათით ადრე:

- კორტიკოსტეროიდები (საშუალო ან ხანგრძლივი მოქმედებით)

მონოთერაპია:

მეთილპრედნიზოლონი 100 მგ ან სხვა კორტიკოსტეროიდის ექვივალენტური დოზა ინტრავენურად. მეორე ინფუზიის შემდეგ კორტიკოსტეროიდის დოზა შეიძლება შემცირდეს (60 მგ მეთილპრედნიზოლონი პერორალურად ან ინტრავენურად).

კომბინირებული თერაპია:

დექსამეტაზონი 20 მგ (ან ექვივალენტი), რომლის შეყვანა ხდება პრეპარატის დარზალექსი ყოველი ინფუზიის წინ. იმ შემთხვევაში, როდესაც დექსამეტაზონი შედის მკურნალობის სქემაში, დექსამეტაზონის თერაპიული დოზა ანაცვლებს პრემედიკაციას პრეპარატის დარზალექსი ინფუზიის დღეებში. დექსამეტაზონი ინტრავენურად შეჰყავთ პრეპარატის დარზალექსი პირველი ინფუზიის დაწყებამდე, და პერორალური მიღება შეიძლება განვიხილოთ შემდგომ ინფუზიებამდე. დამატებითი ფონური რეჟიმისთვის სპეციფიკური კორტიკოსტეროიდები (მაგალითად, პრედნიზოლონი) არ უნდა იქნეს გამოყენებული პრეპარატის დარზალექსი ინფუზიის დღეებში, როდესაც პაციენტები იღებენ დექსამეტაზონს პრემედიკაციის სახით.

• ანტიპირეტიკები (პერორალურად მისაღები პარაცეტამოლი დოზით 650 - 1000 მგ)
• ანტიჰისტამინი (დიფენჰიდრამინი დოზით 25-50 მგ, ან ექვივალენტური პრეპარატი პერორალურად ან ინტრავენურად).

ინფუზიის შემდგომ გამოყენებული პრეპარატები

გადავადებული ინფუზიური რეაქციების შესამცირებლად, ინფუზიის შემდგომი პრეპარატები შეყვანილი უნდა იქნეს შემდეგნაირად:

მონოთერაპია:

პერორალური კორტიკოსტეროიდი (მეთილპრედნიზოლონი დოზით 20 მგ, ან სხვა საშუალოდ ან ხანგრძლივად მოქმედი კორტიკოსტეროიდის ექვივალენტური დოზა, ადგილობრივი სტანდარტების შესაბამისად) უნდა იქნას მიღებული ყოველი ინფუზიიდან 2 დღის განმავლობაში (ინფუზიის მეორე დღიდან).

კომბინირებული თერაპია:

რეკომენდებულია განიხილოთ დაბალი დოზით მეთილის პრედნიზოლონის პერორალური (≤ 20 მგ) ან ექვივალენტის შეყვანის შესაძლებლობა პრეპარატის დარზალექსი შეყვანიდან მეორე დღეს. მაგრამ თუ ფონური თერაპიისთვის სპეციფიკური კორტიკოსტეროიდი (მაგალითად, დექსამეტაზონი, პრედნიზოლონი) შეჰყავთ პრეპარატის დარზალექსი ინფუზიიდან მეორე დღეს, შეიძლება საჭირო არ იყოს დამატებითი პრეპარატების შეყვანა ინფუზიის შემდეგ.

გარდა ამისა, პაციენტებმა, რომლებსაც ანამნეზში აქვთ ფილტვების ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადებები, ყოველი ინფუზიის შემდეგ უნდა განიხილონ ხანმოკლე და ხანგრძლივი მოქმედების ბრონქოდილატორების ან ინჰალაციური კორტიკოსტეროიდების გამოყენების აუცილებლობა. თუ პირველი ოთხი ინფუზიის შემდეგ პაციენტს არ აღენიშნება რაიმე მნიშვნელოვანი ინფუზიური რეაქცია, მაშინ ექიმის შეხედულებისამებრ შეიძლება გაუქმდეს პრეპარატები, რომლებიც გამოიყენება ინფუზიის შემდეგ.

სარტყლისებური ჰერპეს ვირუსის რეაქტივაციის პროფილაქტიკა

ანტივირუსული პროფილაქტიკის საკითხი განხილული უნდა იქნეს სარტყლისებური ჰერპეს ვირუსის  რეაქტივაციის თავიდან ასაცილებლად.

პაციენტთა განსაკუთრებული ჯგუფები

პაციენტები თირკმელების ფუნქციის დარღვევით

არ ყოფილა ოფიციალური გამოკვლევები დარტუმუმაბზე თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე დადგინდა, რომ თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებისთვის დოზის კორექცია არ არის საჭირო.

 

პაციენტები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით

არ ყოფილა დარატუმუმაბის ოფიციალური გამოკვლევები პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით. პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მონაცემების საფუძველზე დადგინდა, რომ ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებისთვის დოზის კორექცია არ არის საჭირო.

ხანდაზმული პაციენტები

დოზის კორექცია არ არის საჭირო.

ბავშვები

პრეპარატის დარზალექსი უსაფრთხოება და ეფექტურობა 18 წლამდე ასაკის ბავშვებში დადგენილი არ არის. მონაცემები ხელმისაწვდომი არაა.

გამოყენების წესი

პრეპარატი დარზალექსი განკუთვნილია ინტრავენური შეყვანისთვის. პრეპარატის შეყვანა ხდება ინტრავენური ინფუზიების სახით, 0.9% ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარით განზავების შემდეგ.

ხსნარის მომზადების ინსტრუქციები

პრეპარატი განკუთვნილია მხოლოდ ერთჯერადი გამოყენებისათვის.

საინფუზიო ხსნარი უნდა მომზადდეს, ასეპტიკის მოთხოვნების დაცვით, შემდეგნაირად:

- სხეულის წონის საფუძველზე, აუცილებელია გამოთვალოთ პრეპარატის დარზალექსი საჭირო დოზა (მგ) და მთლიანი მოცულობა (მლ), ასევე პრეპარატის დარზაქლექსი საჭირო რაოდენობის ფლაკონები.

- შეამოწმეთ პრეპარატის დარზალექსი ფერი (იგი უნდა იყოს უფეროდან ყვითლამდე). დაუშვებელია ხსნარის გამოყენება მისი ფერის შეცვლის, ძლიერი ამღვრევის ან უცხო ნაწილაკების გაჩენის შემთხვევაში.

- ასეპტიკის მოთხოვნების დაცვით, საჭიროა საინფუზიო პაკეტიდან / კონტეინერიდან ამოვიღოთ 0,9% ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარი, რომელიც პრეპარატის დარზალექსი საჭირო მოცულობის ექვივალენტურია.

- ამოიღეთ პრეპარატის დარზალექსი საჭირო რაოდენობა და გააზავეთ იგი საჭირო მოცულობამდე, 0,9% ნატრიუმის ქლორიდის ხსნარის საინფუზიო პაკეტში / კონტეინერში დამატების გზით. საინფუზიო პაკეტები / კონტეინერები უნდა იყოს დამზადებული პოლივინილქლორიდის (პვქ), პოლიპროპილენის (პპ), პოლიეთილენის (პე) ან პოლიოლეფინების (პოლიეთილენის და პოლიპროპილენის) ნარევისგან. პრეპარატი უნდა განზავდეს ასეპტიკურ  პირობებში. პრეპარატის გამოუყენებელი ნაწილი ფლაკონიდან უნდა განადგურდეს.

- ფრთხილად გადააბრუნეთ პაკეტი / კონტეინერი, რომ ხსნარი შეურიოთ. არ შეანჯღრიოთ!

- შეყვანამდე პარენტერალური პრეპარატები უნდა შემოწმდეს უცხო ნაწილაკებისა და ფერის შეცვლის გამო. განზავებული ხსნარები შეიძლება შეიცავდეს ძალიან მცირე ზომის გამჭვირვალე ან თეთრ ცილის ნაწილაკებს, ვინაიდან პრეპარატი დარზალექსი წარმოადგენს ცილოვან პრეპარატს. დაუშვებელია ხსნარის გამოყენება მისი ფერის შეცვლის, ძლიერი ამღვრევის ან უცხო ნაწილაკების გაჩენის შემთხვევაში.

- ვინაიდან პრეპარატი დარზალექსი არ შეიცავს კონსერვანტს, განზავებული ხსნარები შეყვანილი უნდა იქნეს 15 საათის განმავლობაში (ინფუზიის დროის ჩათვლით) ოთახის ტემპერატურაზე (15 °C - 25 °C) და ოთახის განათების პირობებში.

- თუ ხსნარი არ გამოიყენება დაუყოვნებლივ, განზავებული ხსნარის შენახვა შესაძლებელია შეყვანამდე 24 საათის განმავლობაში მაცივარში (2 °C - 8 °C) და სინათლისგან დაცულ ადგილას. არ გაყინოთ.

- განზავებული ხსნარი უნდა იქნას შეყვანილი ინტრავენური ინფუზიის გზით, ინფუზიის ნაკრების გამოყენებით, ნაკადის სიჩქარის მარეგულირებლით და ჩაშენებული სტერილური, აპიროგენული პოლიეთერსულფონის ფილტრით (ფორების დიამეტრი 0,22 ან 0,2 მიკრონი), ცილებთან დაბალი შეკავშირებით. უნდა გამოიყენოთ პოლიურეთანის, პოლიბუტადიენის, პოლივინილქლორიდის, პოლიპროპილენის ან პოლიეთილენის საინფუზიო ნაკრებები.

- არ უნდა გააკეთოთ პრეპარატის დარზალექსი ინფუზია სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად ერთსა და იმავე ინტრავენურ ინფუზიურ სისტემაში.

4.3 უკუჩვენებები

- ჰიპერმგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან რომელიმე დამხმარე ნივთიერების მიმართ, რომლებიც ჩამოთვლილია ნაწილში 6.1.

4.4 განსაკუთრებული მითითებები და სიფრთხილის ზომები გამოყენების დროს

ინფუზიური რეაქციები

პრეპარატმა დარსალექსი შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული ინფუზიური რეაქციები (ირ), მათ შორის ანაფილაქსიური რეაქციები. ყველა პაციენტი უნდა შემოწმდეს ირ-თან დაკავშირებით მთელი ინფუზიის განმავლობაში. პაციენტებისთვის, რომლებიც განიცდიან რაიმე ხარისხის ირ-ებს, გააგრძელეთ მონიტორინგი ინფუზიის შემდეგ, სანამ სიმპტომები არ გაქრება.

კლინიკურ კვლევებში, ინფუზიური რეაქციები აღენიშნებოდა პრეპარატის დარზალექსი მიმღები პაციენტების დაახლოებით ნახევარს.

ინფუზიური რეაქციების უმეტესობა დაფიქსირდა პირველი ინფუზიის დროს და იყო 1-2 ხარისხის. პაციენტების 4%-ში დაფიქსირდა ინფუზიური რეაქციები ერთზე მეტი ინფუზიის ჩატარებისას. დაფიქსირებულია მწვავე ინფუზიური რეაქციები, მათ შორის ბრონქოსპაზმები, ჰიპერტენზია, ქოშინი, ხორხის შეშუპება, ფილტვების შეშუპება და ჰიპოქსია. კლინიკური გამოვლინებები უპირატესად მოიცავდა ცხვირის გაჭედვას, შემცივნებას, ხველას, ყელის ღიტინს, პირღებინებას და გულისრევას. ნაკლებად გავრცელებული სიმპტომები იყო მსტვინავი სუნთქვა, ალერგიული რინიტი, ცხელება, დისკომფორტი გულმკერდის არეში, ქავილი და ჰიპოტონია.

ინფუზიური რეაქციების რისკის შესამცირებლად, პრეპარატის დარზალექსი გამოყენებამდე უნდა ჩატარდეს პრემედიკაცია ანტიჰისტამინური პრეპარატებით, სიცხის დამწევი საშუალებებით და კორტიკოსტეროიდებით. ნებისმიერი სიმძიმის ინფუზიური რეაქციების წარმოქმნის შემთხვევაში, აუცილებელია პრეპარატის დარზალექსი ინფუზიის შეჩერება. საჭიროების შემთხვევაში ინიშნება შესაბამისი შემანარჩუნებელი / სიმპტომური თერაპია.

პაციენტებისთვის 1, 2 ან 3 ხარისხის ინფუზიური რეაქციით, ინფუზიის სიჩქარე უნდა შემცირდეს განმეორებითი ინფუზიის შეყვანისას. ანაფილაქსიური რეაქციის ან სიცოცხლისათვის სახიფათო ინფუზიის (მე-4 ხარისხის) შემთხვევაში, დაუყოვნებლივ უნდა დაიწყოს შესაბამისი გადაუდებელი დახმარება. პრეპარატით დარზალექსი თერაპია უნდა შეწყდეს დაუყოვნებლივ და სამუდამოდ.

გადავადებული ინფუზიური რეაქციების პრევენციის მიზნით, ყველა პაციენტს სჭირდება პერორალური კორტიკოსტეროიდების მიღება ყოველი ინფუზიის შემდეგ. გარდა ამისა, ფილტვების გართულებების სამკურნალოდ ანამნეზში ფილტვების ობსტრუქციული დაავადების მქონე პაციენტებმა, მათი განვითარების შემთხვევაში, დამატებით უნდა გადაწყვიტონ პრეპარატების გამოყენების საკითხი ინფუზიის შემდეგ (მაგალითად, ინჰალაციური კორტიკოსტეროიდები, ხანმოკლე და ხანგრძლივი მოქმედების ბრონქოდილატატორები).

ნეიტროპენია / თრომბოციტოპენია

დარზალექსს შეუძლია გაზარდოს ნეიტროპენია და თრომბოციტოპენია, რომლებიც გამოწვეულია ძირითადი თერაპიით. მკურნალობის დროს აუცილებელია სისხლის უჯრედების რაოდენობის რეგულარული კონტროლი მწარმოებლისგან  პრეპარატის შესახებ ინფორმაციის შესაბამისად, ძირითად თერაპიასთან მიმართებაში. ნეიტროპენიით დაავადებულ პაციენტებს უნდა ჩაუტარდეს მონიტორინგი ინფექციის ნიშნების გამოსავლენად. სისხლის უჯრედების რაოდენობის აღსადგენად შეიძლება საჭირო გახდეს პრეპარატის დარზალექსი შემდეგი დოზის შეყვანის შეფერხება. არ არის რეკომენდებული პრეპარატის დარზალექსი დოზის შემცირება. განხილული უნდა იქნეს გადასხმებით ან ზრდის ფაქტორებით დამხმარე თერაპია.

გავლენა არაპირდაპირი ანტიგლობულინის ტესტის შედეგებზე (არაპირდაპირი კუმბსის სინჯი)

დარატუმუმაბი უკავშირდება CD38-ს, რომელიც გვხვდება დაბალი მნიშვნელობებით სისხლის წითელ უჯრედებში (ერითროციტები), რამაც შეიძლება გამოიწვიოს კუმბსის არაპირდაპირი სინჯის დადებითი შედეგი. დარატუმუმაბით გამოწვეული არაპირდაპირი კუმბსის სინჯის დადებითი შედეგი შეიძლება შენარჩუნდეს პრეპარატის დარზალექსი ბოლო ინფუზიიდან 6 თვის განმავლობაში. უნდა ვაღიაროთ, რომ ერითროციტებთან შეკავშირებულმა დარტმუმაბმა შეიძლება შენიღბოს პაციენტის შრატში მცირე ანტიგენების მიმართ ანტისხეულების გამოვლენა. ეს გავლენას არ ახდენს პაციენტის სისხლის ჯგუფისა და რეზუს-ფაქტორის განსაზღვრაზე.

პრეპარატთან დარზაქექსი თერაპიის დაწყებამდე უნდა განისაზღვროს პაციენტების ტიპი და ჩატარდეს სკრინინგი. ფენოტიპი უნდა განისაზღვროს პრეპარატით დარზალექსი მკურნალობის დაწყებამდე ადგილობრივი პრაქტიკის გამოყენებით. ერითროციტების გენოტიპირებაზე დარატუმუმაბი გავლენას არ ახდენს, ამიტომ მისი ჩატარება შესაძლებელია ნებისმიერ დროს.

დაგეგმილი სისხლის გადასხმის შემთხვევაში, სისხლის გადასხმის ცენტრები უნდა იყვნენ ინფორმირებულნი არაპირდაპირი ანტიგლობულინის ტესტის შედეგებზე ამ გავლენის შესახებ. როდესაც საჭიროა სისხლის გადაუდებელი გადასხმა, შესაძლებელია ABO და Rh სისტემებით თავსებადი ერითროციტების შეყვანა, სისხლის ჯვარედინი თავსებადობის შემოწმების გარეშე, სისხლის გადასხმის სადგურებში გამოყენებული ადგილობრივი პრაქტიკის შესაბამისად.

გავლენა სრული პასუხის განსაზღვრის შედეგებზე

დარატუმუმაბი არის ადამიანის IgGκ მონოკლონური ანტისხეული, რომლის განსაზღვრა შესაძლებელია შრატის ცილების ელექტროფორეზის მეთოდით ან იმუნოფიქსაციის მეთოდით. ორივე მეთოდი ასევე გამოიყენება ენდოგენური M- ცილის განსაზღვრისთვის. ამ ურთიერთქმედებამ შეიძლება გავლენა მოახდინოს სრული პასუხის განსაზღვრის შედეგებზე და დაავადების პროგრესიის დადგენის შედეგებზე IgGκ ტიპის მიელომური პროტეინის მქონე პაციენტებში.

В ჰეპატიტის ვირუსის რეაქტივაცია (HBV)

პაციენტებში, რომლებიც პრეპარატით დარსალექსი მკურნალობდნენ, აღინიშნებოდა B ჰეპატიტის ვირუსის რეაქტივაციის შემთხვევები, რომელთაგან ზოგი ფატალური იყო. პრეპარატით დარზალექსი თერაპიის დაწყებამდე რეკომენდებულია ყველა პაციენტის სკრინინგი B ჰეპატიტის ვირუსის არსებობაზე.

აუცილებელია პაციენტთა მდგომარეობაზე დაკვირვება, რომლებიც სეროლოგიურად არიან დადებითი HBV-ის მიმართ, თერაპიის დროს, ასევე მისი დასრულებიდან მინიმუმ 6 თვის განმავლობაში, B ჰეპატიტის ვირუსის რეაქტივაციის კლინიკური და ლაბორატორიული ნიშნების გამოსავლენად. აუცილებელია ღონისძიებების განხორციელება მოქმედი კლინიკური რეკომენდაციების შესაბამისად. ასევე უნდა შეფასდეს ჰეპატიტის სპეციალისტთან კონსულტაციის აუცილებლობა შესაბამისი ჩვენებების არსებობისას.

პაციენტებში B ჰეპატიტის ვირუსის რეაქტივაციით პრეპარატით დარზალექსი თერაპიის დროს აუცილებელია პრეპარატით დარზალექსი თერაპიის შეჩერება და შესაბამისი თერაპიის დანიშვნა. პაციენტებში B ჰეპატიტის ვირუსის კარგად კონტროლირებადი რეაქტივაციით, პრეპარატით დარზალექსი თერაპიის განახლება უნდა განხილული იქნეს ექიმთან, რომელსაც აქვს HBV თერაპიის გამოცდილება.

ნატრიუმის შემცველობა

პრეპარატ დარზალექსის თითოეული ფლაკონი 5 მლ ან 20 მლ მოცულობით შეიცავს შესაბამისად 0.4 მმოლს ან 1.6 მმოლს (9.3 მგ ან 37.3 მგ) ნატრიუმს.

შესაბამისად, ეს არის ჯანმო-ს მიერ მოზრდილი ადამიანისთვის რეკომენდებული  ნატრიუმის მაქსიმალური სადღეღამისო ნორმის 2გ-ის 0.46%-ის ან 1.86%-ის ექვივალენტური.

მიკვლევადობა

ბიოლოგიური სამკურნალო პრეპარატების მიკვლევადობის გასაუმჯობესებლად, მკაფიოდ უნდა იყოს მითითებული გამოყენებული პრეპარატის სავაჭრო დასახელება და სერიის ნომერი.

4.5 ურთიერთქმედებები სხვა სამკურნალო პრეპარატებთან და ურთიერთქმედების სხვა სახეობები

ჯერ არ ჩატარებულა დარატუმუმაბის და სხვა სამკურნალო პრეპარატების ურთიერთქმედების გამოკვლევები.

ვინაიდან დარატუმუმაბი არის IgG1κ მონოკლონური ანტისხეული, შარდთან ერთად ექსკრეცია და ღვიძლის ფერმენტით გამოწვეული მეტაბოლიზმი, სავარაუდოდ, არ არის ინტაქტური დარატუმუმაბის გამოყოფის ძირითადი გზები. ამრიგად, ნაკლებად სავარაუდოა, რომ წამლის სამკურნალო საშუალების მეტაბოლიზირებადი ფერმენტების ცვლილებებმა გავლენა მოახდინოს დარატუმუმაბის გამოყოფაზე. CD38-ზე უნიკალური ეპიტოპის (ანტიგენური დეტერმინანტის) მიმართ მაღალი მსგავსების გამო, არ არის მოსალოდნელი, რომ დარატუმუმაბი შეცვლის ფერმენტებს, რომლებიც მონაწილეობენ სამკურნალო საშუალების მეტაბოლიზმში.

დარატუმუმაბის კლინიკურმა ფარმაკოკინეტიკურმა შეფასებებმა ლენალიდომიდთან, პომალიდომიდთან, თალიდომიდთან, ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან კომბინაციაში არ გამოავლინა კლინიკურად მნიშვნელოვანი სამკურნალწამლო ურთიერთქმედებები დარტუმუმაბსა და ამ დაბალმოლეკულურ სამკურნალო საშუალებებს შორის.

გავლენა არაპირდაპირი ანტიგლობულინის ტესტის შედეგებზე (არაპირდაპირი კუმბსის სინჯი)

დარატუმუმაბი უკავშირდება CD38-ს, რომელიც გამოვლენილია ერითროციტებში და აბრკოლებს თავსებადობის ტესტირების ჩატარებას, მათ შორის სეროლოგიური ტესტირების ჩატარებას და თავსებადობის ჯვარედინი სინჯის მიღებას. დარატუმუმაბის ამ გავლენის მინიმიზაციის მეთოდები მოიცავს ერითროციტების დამუშავებას დითიოთრეიტოლით, დარატუმუმაბის შეკავშირების დარღვევის მიზნით, ან სხვა დადასტურებული მეთოდებს. ვინაიდან კელი-ს მიხედვუთ სისხლის ჯგუფების სისტემა ასევე მგრძნობიარეა დითიოტრეიტოლით დამუშავების მიმართ, კელ-უარყოფითი ერთეულები უნდა იქნეს უზრუნველყოფილი ალოგენური ანტისხეულის აღმოფხვრის ან გამოვლენის შემდეგ დითიტრეიტოლით დამუშავებული ერითროციტების მეშვეობით. ალტერნატივის სახით, ასევე შეიძლება განხილული იქნეს ფენოტიპირება ან გენოტიპირება.

გავლენა შრატის ცილების ელექტროფორეზზე და იმუნოფიქსაციის მეთოდი

დარატუმუმაბი შეიძლება განისაზღვროს შრატის ცილების ელექტროფორეზის ან იმუნოფიქსაციის მეთოდებით, რომლებიც გამოიყენება მონოკლონური იმუნოგლობულინის (M-ცილა) განსაზღვრისთვის, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს შრატის ცილების ელექტროფორეზის ანალიზების ცრუ პოზიტიური შედეგები და იმუნოფიქსაციის მეთოდისა პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ IgGκ ტიპის მიელომური პროტეინი, რაც გავლენას ახდენს სრული რეაგირების თავდაპირველ შეფასებაზე, მრავლობითი მიელომის შესწავლის საერთაშორისო ჯგუფის (IMWG) კრიტერიუმების შესაბამისად. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ განუწყვეტლივი ძალიან კარგი ნაწილობრივი რეაგირება, სადაც დარატუმუმაბის ჩარევაა ნავარაუდები, უნდა განხილული იქნეს ვალიდირებული დარატუმუმაბის სპეციფიკური იმუნოფიქსაციის ანალიზის გამოყენების შესაძლებლობა, რათა განასხვავოთ დარატუმუმაბი პაციენტის შრატში სხვა ნებისმიერი  ენდოგენური M-პროტეინისგან რათა გამარტივდეს რეაგირების სისრულის შეფასება.

4.6 ფერტილობა, ორსულობა და ლაქტაცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალები / კონტრაცეფცია

რეპროდუქციული ასაკის ქალებმა უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეპტიული მეთოდები მკურნალობის დროს და დარატუმუმაბით მკურნალობის შემდეგ 3 თვის განმავლობაში.

ორსულობა

ამჟამად არ არსებობს კვლევების შედეგები ადამიანებსა ან ცხოველებში, რომლებმაც შეაფასეს ორსულობის დროს დარატუმუმაბის გამოყენების რისკი. IgG1 მონოკლონური ანტისხეულებს ორსულობის პირველი ტრიმესტრის შემდეგ შეუძლიათ პლაცენტაში შეღწევა. ამრიგად, დარატუმუმაბი არ უნდა იქნეს გამოყენებული ორსულობის პერიოდში, იმ შემთხვევების გარდა, თუ ქალის სარგებელი აღემატება ნაყოფის პოტენციურ რისკს. თუ ამ პრეპარატის მიღებისას პაციენტი დაორსულდა, მას უნდა ეცნობოს ნაყოფისთვის პოტენციური რისკის შესახებ.

ლაქტაცია

ამჟამად უცნობია, ხორციელდება თუ არა დარატუმუმაბის ექსკრეცია ადამიანის ან ცხოველების დედის რძეში.

დედის IgG გამოიყოფა დედის რძეში, თუმცა ისინი მნიშვნელოვანი რაოდენობით არ აღწევს ახალშობილთა და ჩვილთა სისხლის მიმოქცევის სისტემაში, რადგან ხდება ამ ცილების დაშლა დეგრადირებულია კუჭ-ნაწლავის ტრაქტში და არ შეიწოვება ორგანიზმში.

დარატუმუმაბის მოქმედება ახალშობილებზე / ჩვილებზე უცნობია. მიღებული უნდა იქნეს გადაწყვეტილება ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან პრეპარატ დარზალექსის შეწყვეტის შესახებ ბავშვისთვის ძუძუთი კვების და დედის ჯანმრთელობისთვის ამ პრეპარატის სარგებელის გათვალისწინებით.

ფერტილობა

ამჟამად არ არსებობს მონაცემები დარატუმუმაბის პოტენციური ეფექტების შესახებ მამაკაცებისა და ქალების ფერტილობაზე.

4.7 გავლენა სატრანსპორტო საშუალებებისა და პოტენციურად სახიფათო მექანიზმების მართვის უნარზე

პრეპარატი დარზალექსი არ ახდენს ან ახდენს უმნიშვნელო გავლენას სატრანსპორტო საშუალებისა და მექანიზმების მართვის უნარზე.

ამასთან, ზოგიერთ პაციენტებში დარატუმუმაბით თერაპიის ფონზე აღინიშნებოდა დაღლილობა და ეს უნდა იქნეს გათვალისწინებული პაციენტის მიერ ავტოტრანსპორტის მართვის ან სხვა მექანიზმების მართვის უნარის შეფასებისას.

4.8 არასასურველი რეაქციები

უსაფრთხოების პროფილის რეზიუმე

ყველაზე ხშირი არასასუველი რეაქციები (>20%) იყო ინფუზიური რეაქციები, დაღლილობა, გულისრევა, დიარეა, ყაბზობა, ცხელება, ქოშინი, ხველა, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია, ანემია, პერიფერიული შეშუპებები, ასთენია, პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია და ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები. სერიოზულ არასასურველ რეაქციებს მიეკუთვნებოდა სეფსისი, პნევმონია, ბრონქიტი, ზედა სასუნთქი გზების ინფექციები, ფილტვების შეშუპება, გრიპი, ცხელება, დეჰიდრატაცია, დიარეა და წინაგულების ფიბრილაცია.

არასასურველი რეაქციების ცხრილის ჩამონათვალი

მე-6 ცხრილში შეჯამებულია ყველა არასასურველი რეაქცია, რომელიც გაუჩნდა იმ პაციენტებს, რომლებისთვისაც შეყვანილი იქნა პრეპარატი დარზალექსი.

ქვემოთ აღწერილი უსაფრთხოების მონაცემები ასახავს პრეპარატის დარზალექსი გამოყენების გამოცდილებას (16 მგ / კგ) 2066 პაციენტში მრავლობითი მიელომით, მათ შორის 1910 პაციენტი, რომლებმაც მიიღეს კომბინირებული თერაპია პრეპარატით დარზალექსი და 156 პაციენტი, რომლებმაც პრეპარატი დარზალექსი მიიღეს მონოთერაპიის სახით.

ასევე ჩართულია მარკეტინგის შემდგომი არასასურველი რეაქციები. MMY3006 ჯგუფში CD34 + უჯრედების რაოდენობა რიცხობრივად დაბალი იყო D-VTd ჯგუფში, VTd ჯგუფთან შედარებით (მედიანა: D-VTd: 6.3 x 10⁶ / კგ; VTd 8.9 x 10⁶ / კგ) და მათ შორის, ვინც მობილიზაცია დაასრულა, D-VTd ჯგუფის პაციენტთა უმრავლესობამ მიიღო პლერიქსაფორი VTd ჯგუფთან შედარებით (D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). ტრანსპლანტატის შეთვისების და სისხლწარმოქმნის აღდგენის მაჩვენებლები მსგავსი იყო ტრანსპლანტირებულ პაციენტებში D-VTd და VTd ჯგუფებში (D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; იზომება ნეიტროფილების აღდგენის მიხედვით > 0,5 x 10⁹ / ლ, ლეიკოციტები> 1,0 x 10⁹ / ლ და თრომბოციტები> 50 x 10⁹ / გადასხმის გარეშე).

არასასურველი რეაქციები ჩამოთვლილია ორგანოთა სისტემის კლასისა და მათი გამოვლინების სიხშირის მიხედვით. სიხშირის კატეგორიები განისაზღვრება შემდეგნაირად: ძალიან ხშირად (> 1/10), ხშირად (> 1/100 – <1/10), არც ისე ხშირად     (> 1/1000 – <1/100), იშვიათად (> 1 / 10 000 - <1/1000). თითოეულ კატეგორიაში არასასურველი რეაქციები წარმოდგენილია სიმძიმის კლებადობის მიხედვით.

 

ცხრილი 6:    გვერდითი რეაქციები მრავლობითი მიელომით დაავადებულ                        პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ პრეპარატს დარზალექსი                         დოზით 16 მგ/კგ
სისტემურ-ორგანული კლასი	არასასურველი რეაქციები	სიხშირე	გავრცელებადობა (%)
			ნებისმიერი ხარისხის	3‑4 ხა-რისხის
ინფექციები და ინვაზიები	პნევმონიაа	ძალიან ხშირად	16	10
	ბრონქიტიа		17	2
	ზედა სასუნთქი გზების ინფექციაа		41	3
	საშარდე გზების ინფექციები	ხშირად	8	1
	გრიპი		5	1*
	სეფსისიа		4	4
	В ჰეპატიტის ვირუსის რეაქტივაცია	არც ისე ხშირად	-	-
დარღვევები სისხლის და ლიმფური სისტემის მხრივ	ნეიტროპენიაа	ძალიან ხშირად	44	39
	თრომბოციტოპენიაа		31	19
	ანემიაа		27	12
	ლიმფოპენიაа		14	11
	ლეიკოპენიაа		12	6
იმუნური სისტემის დარღვევები	ანაფილაქსიური რეაქციებიb	იშვია-თად	-	-
დარღვევები მეტაბოლიზმის და კვების მხრივ	მადის დაქვეითება	ძალიან ხშირად	12	1
	ჰიპერგლიკემია	ხშირად	7	3
	ჰიპოკალციემია		6	1
	დეჰიდრატაცია		3	1*
დარღვევები ნერვული სისტემის მხრივ	პერიფერიული სენსორული ნეიროპათია	ძალიან ხშირად	32	3
	პარესთეზია		11	<1
	თავის ტკივილი		12	<1*
დარღვევები გულის მხრივ	წინაგულების ფიბრილაცია	ხშირად	4	1
დარღვევები სისხლძარღვების მხრივ	ჰიპერტენზიაа	ძალიან ხშირად	10	5
დარღვევები სასუნთქი სისტემის, გულმკერდის და შუასაყრის ორგანოების მხრივ	ხველაа	ძალიან ხშირად	25	<1*
	ქოშინიа		21	3
	ფილტვების შეშუპებაа	ხშირად	1	<1
დარღვევები კუჭ-ნაწლავის მხრივ	დიარეა	ძალიან ხშირად	32	4
	გულისრევა		26	2*
	ღებინება		16	1*
	ყაბზობა		33	1
	პანკრეატიტიа	ხშირად	1	1
დარღვევები საყრდენ-მამოძრავებელი აპარატის და შემაერთებელი ქსოვილის მხრივ	ტკივილი ზურგის არეში	ძალიან ხშირად	18	2
	კუნთოვანი სპაზმი		14	<1*
ზოგადი დარღვევები და რეაქციები პრეპარატის შეყვანის ადგილას	დაღლილობა	ძალიან ხშირად	26	4
	ტემპერატურის აწევა		23	2
	პერიფერიული შეშუპებებიа		26	1
	ასთენია		21	2
	ქოშინი	ხშირად	9	<1*
დაზიანებები, მოწამვლა და პროცედურული გართულებები	ინფუზიური რეაქციებიс	ძალიან ხშირად	40	4
* მე-4 ხარისხის გარეშე а მიუთითებს ტერმინების ჯგუფზე b პოსტმარკეტინგული არასასურველი რეაქციები с ინფუზიური რეაქციები მოიცავს ტერმინებს, რომლებიც მკვლევარების მიერ განსაზღვრულია, როგორც ინფუზიასთან დაკავშირებული,    იხილეთ შემდგომი

ინფუზიური რეაქციები

კლინიკური კვლევების დროს (მონოთერაპია და კომბინირებული თერაპია, n = 2066), ნებისმიერი ხარისხის ინფუზიური რეაქციების სიხშირე იყო 37% პრეპარატის დარზალექსი პირველი ინფუზიისას (16 მგ/კგ, 1-ლი კვირა), 2% მე-2 კვირას ინფუზიისას და 6% ყველა მომდევნო ინფუზიისას. 3/4 ხარისხის ინფუზიური რეაქციების განვითარება მეორე და მომდევნო ინფუზიებისას აღინიშნა პაციენტების 1%-ზე ნაკლებ რაოდენობაში. საშუალო დრო რეაქციის დაწყებამდე იყო 1,5 საათი (დიაპაზონი 0-დან 72,8 საათამდე).

რეაქციების გამო ინფუზიის შეწყვეტის სიჩქარე 36% შეადგენდა. პირველი, მეორე და შემდგომი ინფუზიებისთვის 16 მგ/კგ ინფუზიის საშუალო ხანგრძლივობა, შესაბამისად, 7.0, 4 და 3 საათი იყო.

მწვავე ინფუზიური რეაქციები მოიცავდა ბრონქოსპაზმს, ქოშინს, ხორხის შეშუპებას, ფილტვების შეშუპებას, ჰიპოქსიას და ჰიპერტენზიას. ინფუზიასთან დაკავშირებული სხვა არასასურველი რეაქციები იყო ცხვირის გაჭედვა, ხველა, შემცივნება, ყელის გაღიზიანება, პირღებინება და გულისრევა. კლინიკურ კვლევებში, პრეპარატით დარზალექსი თერაპიის შეჩერებისას ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვის ჩატარების დროს (კვლევა MMY3006) საშუალოდ 3,75 თვის განმავლობაში (დიაპაზონი 2,4-დან 6,9 თვემდე) და მისი შემდგომი განახლებისას, ინფუზიური რეაქციების სიხშირე შეადგენდა 11% ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური  გადანერგვის ჩატარების პირველი ინფუზიის დროს. თერაპიის განახლებისას გამოყენებული იქნა იგივე ინფუზიის სიჩქარე და განზავების მოცულობა, როგორც თერაპიის შეჩერებამდე ბოლო ინფუზიის დროს. ინფუზიური რეაქციები, რომლებიც წარმოიქმნა თერაპიის განახლებისთანავე ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვის შემდეგ, იმ სიმპტომებისა და სიმძიმის ანალოგიური იყო (3/4 ხარისხი: <1%), რომლებიც სხვა კლინიკურ კვლევებში წარმოიქმნებოდა მე-2 კვირას და მომდევნო ინფუზიებისას.

MMY1001 კლინიკურ კვლევაში პაციენტებში, რომლებიც ღებულობდნენ კომბინირებულ თერაპიას (n = 97), დარატუმუმაბის პირველი შეყვანა 16 მგ/კგ დოზით 1-ელ კვირას დაყოფილი იყო 2 ინფუზიად 1-ლ და მე-2 დღეს 8 მგ/კგ დოზით. ნებისმიერი ხარისხის ინფუზიური რეაქციების სიხშირე 42% იყო, ამასთან პაციენტთა 36%-ს ასეთი რეაქციები აღენიშნებოდა 1-ელ დღეს, პაციენტების 4% - მე-2 დღეს, ხოლო პაციენტთა 8% - შემდეგი ინფუზიების დროს. რეაქციის განვითარების საშუალო დრო იყო 1.8 საათი (დიაპაზონი 0.1-დან 5.4 საათამდე). რეაქციის განვითარების გამო ინფუზიის სიჩქარის ცვლილების სიხშირემ შეადგინა 30%. ინფუზიების საშუალო ხანგრძლივობა იყო 4.2 საათი 1-ლი დღისთვის, 4.2 საათი - მე-2 დღისთვის და 3.4 საათი შემდგომი ინფუზიებისთვის.

ინფექციები

პაციენტებს შორის, რომელთათვის იყო შეყვანილი პრეპარატი დარზალექსი კომბინირებული თერაპიის შემადგენლობაში, მე-3 და მე-4 ხარისხის ინფექციები შემდეგნაირად დარეგისტრირდა:

- მორეციდივე და რეფრაქტერული მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში ჩატარებულ კვლევებში: DVd: 21%, Vd: 19%, DRd: 27%, Rd: 23%, DPd: 28%

- პირველად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომის მქონე პაციენტებში ჩატარებულ კვლევებში: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd: 23%, DVTd: 22%, VTd: 20%.

მწვავე ინფექცია (მე-3 და მე-4 ხარისხი), რომელზეც ყველაზე მეტი შეტყობინება მოდიოდა კვლევების დროს იყო პნევმონია. აქტიურ კონტროლირებად კვლევებში პაციენტის 1-4% -ში აღინიშნებოდა მკურნალობის შეწყვეტა ინფექციის გამო. ინფექციები ფატალური გამოსავლით გამოწვეული იყო ძირითადად პნევმონიითა და სეფსისით.

იმ პაციენტებს შორის, რომელთათვის პრეპარატი დარზალექსი შეყვანილი იქნა კომბინირებული თერაპიის შემადგენლობაში, ინფექციები ლეტალური გამოსავლით (მე-5 ხარისხი) დაფიქსირდა შემდეგნაირად:

- მორეციდივე და რეფრაქტერული მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში ჩატარებულ კვლევებში: DVd: 1%, Vd: 2%, DRd: 2%, Rd: 1%, DPd: 2%

- კვლევებში პირველად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%, DVTd: 0%, VTd: 0%.

სადაც: D = დარატუმუმაბი; Vd = ბორტეზომიბი-დექსამეტაზონი; Rd = ლენალიდომიდი-დექსამეტაზონი; Pd = პომალიდომიდი-დექსამეტაზონი; VMP = ბორტეზომიბი-მელფალან-პრედნიზონი; VTd = ბორტეზომიბი-თალიდომიდი-დექსამეტაზონი.

ჰემოლიზი

არსებობს ჰემოლიზის განვითარების თეორიული რისკი. ამ სახიფათო მაჩვენებელზე უწყვეტი კონტროლი განხორციელდება კლინიკურ კვლევებსა და უსაფრთხოების პოსტ-მარკეტინგულ მონაცემებში.

პაციენტთა განსაკუთრებული ჯგუფები

MMY3007 კვლევის III ფაზაში, რომელშიც შედარებული იყო D-VMP მკურნალობა და VMP მკურნალობა პაციენტებში პირველად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით, რომლებიც არ გამოდგებიან ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური ტრანსპლანტაციისთვის, პაციენტთა ქვეჯგუფის უსაფრთხოების ანალიზი ECOG 2 შკალით შეფასებისას (D-VMP: n=89, VMP: n=84), შეესაბამება ზოგად პოპულაციას.

ხანდაზმული პაციენტები

2459 პაციენტიდან, რომლებმაც მიიღეს დარზალექსი რეკომენდებული დოზით, 38% იყო 65-დან 75 წლამდე ასაკის, ხოლო 15% იყო 75 წლის და უფროსი ასაკის. ეფექტურობაში არანაირი საერთო განსხვავება არ შეინიშნებოდა ასაკის მიხედვით. სერიოზული არასასურველი რეაქციების სიხშირე უფრო მაღალი იყო ხანდაზმულებში, ვიდრე უფრო ახალგაზრდა პაციენტებში. მორეციდივე და რეფრაქტერული მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტთა შორის (n = 1213), ყველაზე გავრცელებული სერიოზული არასასურველი რეაქციები, რომლებიც უფრო ხშირად გვხვდებოდა ხანდაზმულებში (≥65 წლის), იყო პნევმონია და სეფსისი. იმ პაციენტებს შორის, რომლებსაც ახლად დიაგნოზირებული აქვთ მრავლობითი მიელომა, რომლებიც არ გამოდგებიან ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვისთვის (n = 710), პნევმონია ყველაზე გავრცელებული არასასურველი რეაქცია იყო, რაც უფრო ხშირად გვხვდებოდა ხანდაზმულებში (≥75 წლის).

შეტყობინება საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ

სამკურნალო პრეპარატის რეგისტრაციის შემდეგ მნიშვნელოვანია საეჭვო არასასურველ რეაქციების შესახებ ინფორმირება, რათა უზრუნველყოფილი იქნეს სამკურნალო საშუალების „სარგებელ-რისკის“ თანაფარდობის უწყვეტი მონიტორინგი. ჯანდაცვის მუშაკებისთვის რეკომენდებულია გვაცნობონ სამკურნალო პრეპარატის ნებისმიერი საეჭვო არასასურველი რეაქციების შესახებ.

4.9 ჭარბი დოზირება

სიმპტომები

ჭარბი დოზირების შემთხვევები არ დარეგისტრირებულა კლინიკურ კვლევებში. კვლევებში პაციენტებისთვის ინტრავენურად შეყვანილი იყო დოზები 24 მგ/კგ-მდე.

მკურნალობა

ამჟამად პრეპარატისთვის დარზალექსი ცნობილი სპეციფიკური ანტიდოტი არ არსებობს. ჭარბი დოზირების შემთხვევაში უნდა მოხდეს პაციენტის დაკვირვება ნებისმიერი საჩივრების ან სიმპტომების გამოვლენის მიზნით. მათი გამოვლენის შემთხვევაში საჭიროა დაუყოვნებლივ დაიწყოს შესაბამისი სიმპტომური თერაპია.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლასტიური პრეპარატები. სხვა ანტინეოპლასტიური პრეპარატები. მონოკლონური ანტისხეულები. დარატუმუმაბი.

ATX კოდი L01XC24

მოქმედების მექანიზმი

დარატუმუმაბი არის ადამიანის IgG1κ მონოკლონური ანტისხეული, რომელიც უკავშირდება CD38 ცილას, რომელიც უჯრედების ზედაპირზე ექსპრესიის მაღალი დონით ხასიათდება სხვადასხვა ჰემატოლოგიური ავთვისებიანი ახალწარმონაქმნების დროს, მრავლობითი მიელომის უჯრედების და სხვა ტიპის უჯრედებისა და ქსოვილების ჩათვლით. CD38 ცილას აქვს მრავალი ფუნქცია, მათ შორის რეცეპტორებით გამოწვეული ადჰეზია, სასიგნალო და ფერმენტული აქტივობა.

დემონსტრირებული იყო დარატუმუმაბის CD38 ექსპრესირებადი სიმსივნური უჯრედების in vivo ზრდის მძლავრი ინჰიბირების უნარი. in vitro კვლევების საფუძველზე, დარტუმუმაბს შეუძლია გამოიწვიოს იმუნური სისტემით განპირობებული სიმსივნური უჯრედების სიკვდილი მრავალი ეფექტორული ფუნქციის ხარჯზე. ამ კვლევების მონაცემები საშუალებას გვაძლევს ვივარაუდოთ, რომ CD38 ექსპრესიით ავთვისებიანი ახალწარმონაქმნების შემთხვევაში, დარატუმუმაბს შეუძლია სიმსივნური უჯრედების ლიზისის ინდუცირება კომპლემენტ-დამოკიდებული ციტოტოქსიურობის, ანტისხეულებზე დამოკიდებული უჯრედული ციტოტოქსიურობის და ანტისხეულებზე დამოკიდებული უჯრედული ფაგოციტოზის მეშვეობით.

მიელოიდური სუპრესორული უჯრედების (CD38 + MDSCs), მარეგულირებელი T- უჯრედების (CD38 + Tregs) და B-უჯრედების (CD38 + Bregs) სუბპოპულაცია მგრძნობიარეა დარატუმუმაბით გამოწვეული უჯრედების ლიზისის მიმართ. ასევე ცნობილია, რომ T-უჯრედები (CD3 +, CD4 + და CD8 +) ახდენენ CD38-ის ექსპრესიას, განვითარების სტადიიდან და აქტივაციის დონიდან გამომდინარე. დარატუმუმაბით მკურნალობის დროს აღინიშნებოდა CD4 + და CD8 + T- ლიმფოციტების აბსოლუტური რაოდენობის, აგრეთვე მთელ პერიფერიულ სისხლში და ძვლის ტვინში ლიმფოციტების პროცენტული შემცველობის მნიშვნელოვანი ზრდა. გარდა ამისა, T-უჯრედების რეცეპტორის დნმ-ის სექვენირებით დადასტურდა, რომ T-უჯრედების კლონალობა გაიზარდა დარატუმუმაბით მკურნალობის შედეგად, რაც მიუთითებს იმუნომოდულირებად ეფექტებზე, რამაც შეიძლება ხელი შეუწყოს კლინიკურ რეაქციას.

გარდა ამისა, დარტუმუმაბმა მოახდინა აპოპტოზის ინდუცირება in vitro Fc- გამოწვეული ჯვარედინი შეკავშირების და CD38 ფერმენტაციული აქტივობის მოდულაციის შემდეგ, რამაც გამოიწვია ციკლაზების ფერმენტაციული აქტივობის ინჰიბირება და ჰიდროლაზების აქტივობის  სტიმულირება. კლინიკურ პრაქტიკაში ამ ეფექტების მნიშვნელობა in vitro, ისევე როგორც მათი გავლენა სიმსივნის ზრდაზე, ბოლომდე შესწავლილი არ არის.

ფარმაკოდინამიკური ეფექტები

ბუნებრივი „ქილერ“-უჯრედების (NK-უჯრედების) და T-უჯრედების რაოდენობა

ცნობილია, რომ NK-უჯრედები მნიშვნელოვანი რაოდენობით ახდენენ CD38 ექსპრესიას, ამრიგად, ისინი მგრძნობიარენი არიან დარატუმუმაბით გამოწვეული ლიზისის მიმართ. დარატუმუმაბის გამოყენებისას, პერიფერიულ სისხლში და ძვლის ტვინში აღინიშნებოდა NK-უჯრედების (CD16+CD56+) და აქტივირებული NK-უჯრედების (CD16+CD56^dim) აბსოლუტური რაოდენობისა და პროცენტული შემცველობის შემცირება. მიუხედავად ამისა, არ იქნა გამოვლენილი ურთიერთკავშირი NK-უჯრედების საწყის შემცველობასა და კლინიკურ პასუხს შორის.

იმუნოგენურობა

პაციენტებში, რომლებმაც კლინიკურ კვლევებში ინტრავენურად მიიღეს დარატუმუმაბი, პაციენტთა 1%-ზე ნაკლებს განუვითარდათ მკურნალობის დროს წარმოქმნილი ანტისხეულები დარატუმუმაბის წინააღმდეგ.

კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება

პირველად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომა

ლენალიდომიდით და დექსამეტაზონით კომბინირებული თერაპია იმ პაციენტებში, რომლებიც არ გამოდგებიან ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვისთვის:

MMY3008 კვლევაში, III ფაზის ღია რანდომიზებულ, კონტროლირებად, კვლევაში აქტიური კონტროლით, შედარებული იყო თერაპია პრეპარატით დარზალექსი 16 მგ/კგ ლენალიდომიდთან და დაბალი დოზებით დექსამეტაზონთან (DRd) კომბინაციაში და თერაპია ლენალიდომიდით და დაბალი დოზით დექსამეტაზონით (Rd) პაციენტებში პირველად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით. ლენალიდომიდი (25 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ 28-დღიანი განმეორებითი [4-კვირიანი] ციკლის 1-დან 21-ე დღეს) მიღებული იქნა დაბალი დოზით პერორალურ ან ინტრავენურ დექსამეტაზონთან ერთად 40 მგ კვირაში (ან შემცირებული დოზა 20 მგ/კვირაში პაციენტებისთვის > 75 წლის ასაკის ან სხეულის მასის ინდექსით (სმი) <18.5). პრეპარატის დარზალექსი ინფუზიის დღეებში, დექსამეტაზონი შეჰყავდათ, როგორც წინა საინფუზიო სამკურნალო პრეპარატი. ლენალიდომიდისა და დექსამეტაზონის დოზის კორექცია განხორციელდა მწარმოებლის ინსტრუქციის შესაბამისად. თერაპია გაგრძელდა ორივე ჯგუფში დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელი ტოქსიკურობის შემთხვევაში.

სულ 737 პაციენტი იქნა რანდომიზებული; 368 DRd ჯგუფში და 369 Rd ჯგუფში. საწყისი დემოგრაფიული მონაცემები და დაავადების მახასიათებლები მსგავსი იყო მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის. პაციენტების საშუალო ასაკი იყო 73 წელი (დიაპაზონი: 45-დან 90 წლამდე), ხოლო პაციენტების 44% იყო ≥ 75 წელი. უმეტესობა იყო ევროპეოიდული რასის წარმომადგენელი (92%), მამაკაცი (52%), 34%-ს ჰქონდა 0-იანი შეფასება აღმოსავლეთის ონკოლოგთა გაერთიანებული ჯგუფის (ECOG) შკალის მიხედვით, 49.5%-ს ჰქონდა ECOG 1, და 17%-ს ჰქონდა ECOG ≥2.

ოცდაშვიდ პროცენტს ჰქონდა I სტადია საერთაშორისო სტადირების სისტემის (ISS) მიხედვით, 43%-ს ჰქონდა II სტადია ISS-ს მიხედვით და 29%-ს ჰქონდა III სტადია ISS-ს მიხედვით. ეფექტურობა შეფასდა პროგრესირების გარეშე გადარჩენის (PFS) მიხედვით მრავლობითი მიელომის კვლევის საერთაშორისო ჯგუფის (IMWG) კრიტერიუმების საფუძველზე.

MMY3008 კვლევამ აჩვენა გადარჩენის უნარის გაუმჯობესება დაავადების პროგრესირების გარეშე (PFS) DRd ჯგუფში Rd ჯგუფთან შედარებით; PFS მედიანა DRd ჯგუფში ვერ იქნა მიღწეული და იყო 31.9 თვე Rd ჯგუფში (რისკების თანაფარდობა [ОР] = 0.56, 95% ნდობის ინტერვალი: 0.43, 0.73, p <0.0001), რაც წარმოადგენს დაავადების  პროგრესირების ან სიკვდილის 44%-ით შემცირებას პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს DRd. განახლებული PFS ანალიზის შედეგები, რეგისტრაციის დასრულების საწყისი თარიღიდან დაახლოებით 9 თვის შემდეგ, ისევ აჩვენებდა გადარჩენის უნარის გაუმჯობესებას დაავადების პროგრესირების გარეშე DRd ჯგუფში, Rd ჯგუფთან შედარებით. PFS მედიანა DRd ჯგუფში ვერ იქნა მიღწეული და შეადგენდა 33,8 თვეს Rd ჯგუფში [OP] = 0,56; 95% ნდობის ინტერვალი: 0,44, 0,71; р <0.0001).

სურათი 1: გადარჩენის უნარის კაპლან-მეიერის მრუდი დაავადების პროგრესირების გარეშე (PFS) MMY3008 კვლევაში.

 

 

რისკის კოეფიციენტი DRd-თვის Rd-თან შედარებით (95% ნი)

  

პროგრესიის მედიანა - თავისუფალი გადარჩენის უნარი - თვეები

პაციენტთა რაოდენობა რისკ-ჯგუფში

თვეები

MMY3008 კვლევაში მიღებული ეფექტურობის დამატებითი შედეგები წარმოდგენილია ცხრილში 7.

 

ცხრილი 7: MMY3008 კვლევაში მიღებული ეფექტურობის დამატებითი შედეგები
პაციენტთა რაოდენობა, რომელთა რეაგირება იყო შეფასებული	DRd (n=368)	Rd (n=369)
რეაგირების საერთო დონე (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)а р-მნიშვნელობაb მკაცრი სრული რეაგირება (sCR) სრული რეაგირება (CR) ძალიან კარგი ნაწილობრივი რეაგირება (VGPR) ნაწილობრივი რეაგირება (PR)	342 (92.9%) < 0.0001 112 (30.4%) 63 (17.1%) 117 (31.8%) 50 (13.6%)	300 (81.3%)   46 (12.5%) 46 (12.5%) 104 (28.2%) 104 (28.2%)
CR  ან უკეთესი (sCR+CR) р-მნიშვნელობაb VGPR ან უკეთესი (sCR+CR+VGPR) р-მნიშვნელობაb	175 (47.6%) < 0.0001 292 (79.3%) < 0.0001	92 (24.9%)   196 (53.1%)
MRDа,с არარსებობის სიხშირე n (%)	89 (24.2%)	27 (7.3%)
95% ნდობის ინტერვალი (%)	(19.9%, 28.9%)	(4.9%, 10.5%)
შანსების თანაფარდობა 95% ნდობის ინტერვალთანd	4.04 (2.55, 6.39)
p-მნიშვნელობе	< 0.0001
DRd=დარატუმუმაბი-ლენალიდომიდი-დექსამეტაზონი; Rd=ლენალიდომიდი-დექსამეტაზონი; MRD = მინიმალური ნარჩენი დაავადება; ნი = ნდობის ინტერვალი а  ეფუძნება «Intention-to-treat» პოპულაციას b р-მნიშვნელობა კოხრან-მანტელ-გენზელის კრიტერიუმიდან და ხი-კვადრატი с ზღურბლოვან მნიშვნელობაზე დაყრდნობით 10-5 d გამოიყენება მანტელ-გენზელის კრიტერიუმი, რომელიც აფასებს შანსების სტანდარტულ თანაფარდობას არასტრატიფიცირებული ცხრილებისთვის. შანსების თანაფარდობა > 1 მიუთითებს DRd თერაპიის უპირატესობაზე. е р-მნიშვნელობა ფიშერის ზუსტი კრიტერიუმიდან

პაციენტებს, რომლებსაც ჰქონდათ რეაგირება თერაპიაზე, რეაგირების საშუალო დრო იყო 1.05 თვე (დიაპაზონი: 0.2-დან 12.1 თვემდე) DRd ჯგუფში და 1.05 თვე (დიაპაზონი: 0.3-დან 15.3 თვემდე) Rd ჯგუფში. რეაგირების ხანგრძლივობის მედიანა არ იყო მიღწეული DRd ჯგუფში და იყო 34,7 თვე Rd ჯგუფში (95% ნი: 30,8, არ არის შეფასებული).

კომბინირებული თერაპია ბორტეზომიბის, მელფალანის და პრედნიზონის (VMP) გამოყენებით პაციენტებში, რომლებიც არ გამოდგება ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვისთვის: MMY3007 კვლევაში, III ფაზის ღია რანდომიზებულ, კონტროლირებად კვლევაში აქტიური კონტროლით შედარებული იყო მკურნალობა პრეპარატით დარზალექსი 16 მგ/კგ ბორტეზომიბთან, მელფალანთან და პრედნიზონთან (D-VMP) კომბინაციაში VMP მკურნალობით პაციენტებში ახლად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით. ბორტეზომიბი კანქვეშ შეჰყავდათ დოზით 1.3 მგ/მ² სხეულის ზედაპირის ფართობზე, კვირაში ორჯერ 1, 2, 4 და 5 კვირის განმავლობაში პირველი 6-კვირიანი ციკლის განმავლობაში (ციკლი 1; 8 დოზა), რასაც მოჰყვება კვირაში ერთხელ შეყვანა. 1, 2, 4 და 5 კვირის განმავლობაში კიდევ რვა 6-კვირიანი ციკლის განმავლობაში (ციკლი 2-9; 4 დოზა ციკლზე). მელფალანი 9 მგ/მ² დოზით და პრედნიზონი 60 მგ/მ² დოზით შეყვანილი იყო პერორალურად ცხრა 6-კვირიანი ციკლიდან 1-დან 4 დღის ჩათვლით (1-9 ციკლი). პრეპარატით დარზალექსი თერაპია გაგრძელდა დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.

სულ 706 პაციენტი იქნა რანდომიზებული; 368 - D-VMP ჯგუფში და 356 - VMP ჯგუფში. საწყისი დემოგრაფიული მონაცემები და დაავადების მახასიათებლები მსგავსი იყო მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის. პაციენტის საშუალო ასაკი იყო 71 წელი (დიაპაზონი: 40-დან 93 წლამდე), ხოლო პაციენტების 30% იყო ≥ 75 წელი. უმეტესობა ევროპეოიდული რასის წარმომადგენელი იყო (85%), ქალი (54%), 25% ჰქონდათ 0-იანი შეფასება აღმოსავლეთის ონკოლოგთა გაერთიანებული ჯგუფის (ECOG) შკალის მიხედვით, 50%-ს ჰქონდა ECOG 1, და 25%-ს ჰქონდა ECOG 2.

IgG /IgA/მსუბუქი ჯაჭვების მიელომით დაავადებულ პაციენტებს 64%/22%/10% შემთხვევაში, 19% ჰქონდათ I სტადია სტადირების საერთაშორისო სისტემის მიხედვით, 42% ჰქონდათ II სტადია ISS-ს მიხედვით, 38% ჰქონდათ III სტადია ISS-ს მიხედვით და 84% - სტანდარტული რისკის ციტოგენეტიკა. ეფექტურობა შეფასებული იქნა გადარჩენის უნარის მიხედვით პროგრესირების გარეშე (PFS), მრავლობითი მიელომის კვლევის საერთაშორისო ჯგუფის (IMWG) და საერთო გადარჩენის (სგ) კრიტერიუმების საფუძველზე.

16.5 თვიანი დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობისას, საწყისი PFS ანალიზმა MMY3007 კვლევაში აჩვენა D-VMP ჯგუფის გაუმჯობესება VMP ჯგუფთან შედარებით; PFS მედიანა D-VMP ჯგუფში ვერ იქნა მიღწეული და იყო 18.1 თვე VMP ჯგუფში (რისკების თანაფარდობა [ОР] = 0.5, 95% ნდობის ინტერვალი: 0.38, 0.65, p <0.0001). განახლებული PFS ანალიზის შედეგებმა დაახლოებით 40 თვის შემდეგ აჩვენეს გადარჩენის უნარის გაუმჯობესებას დაავადების პროგრესირების გარეშე D-VMP ჯგუფის პაციენტებში VMP ჯგუფთან შედარებით. PFS მედიანა იყო 36,4 თვე D-VMP ჯგუფში და 19,3 თვე VMP ჯგუფში [ОР] = 0,42; 95% ნი: 0,34, 0,51; p <0.0001), რაც 58% -ით ამცირებს დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის რისკს პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ D-VMP ჯგუფში. 

 

სურათი 2: გადარჩენის უნარის კაპლან-მეიერის მრუდი დაავადების პროგრესირების გარეშე (PFS) MMY3007 კვლევაში.

პაციენტთა რაოდენობა რისკ-ჯგუფში

თვეები

რისკის კოეფიციენტი D-VMP-თვის VMP-თან შედარებით (95% ნი)

პროგრესიის მედიანა - თავისუფალი გადარჩენის უნარი - თვეები

40 თვის განმავლობაში მედიანური დაკვირვების შემდეგ, D-VMP ჯგუფმა აჩვენა საერთო გადარჩენის უნარის უპირატესობა (OS) VMP ჯგუფთან შედარებით (ОР = 0.60; 95% ნი: 0.46, 0.80; p = 0.0003), რაც ამცირებს სიკვდილის რისკს 40%-ით D-VMP ჯგუფში მკურნალობის მიმღებ პაციენტებში. საერთო გადარჩენის უნარის მედიანა ვერ იქნა მიღწეული ვერც ერთი ჯგუფისთვის.

 

სურათი 3: კაპლან-მეიერის საერთო გადარჩენის უნარის (სგ) მრუდი MMY3007 კვლევაში.

 

რისკის კოეფიციენტი D-VMP-თვის VMP-თან შედარებით (95% ნი)

საერთო გადარჩენის უნარის მედიანა -  თვეები

თვეები

პაციენტთა რაოდენობა რისკ-ჯგუფში

MMY3007 კვლევაში მიღებული ეფექტურობის დამატებითი შედეგები წარმოდგენილია ცხრილში 8.

 

ცხრილი 8:  MMY3007a კვლევაში მიღებული ეფექტურობის დამატებითი შედეგები
პაციენტთა რაოდენობა, რომელთა რეაგირება იყო შეფასებული	D-VMP (n=350)	VMP (n=356)
რეაგირების საერთო დონე  (sCR+CR+VGPR+PR) n (%)	318 (90.9)	263 (73.9)
р-მნიშვნელობაb	< 0.0001
მკაცრი სრული რეაგირება (sCR) n (%)	63 (18.0)	25 (7.0)
სრული რეაგირება (CR) n (%)	86 (24.6)	62 (17.4)
ძალიან კარგი ნაწილობრივი რეაგირება  (VGPR) n (%)	100 (28.6)	90 (25.3)
ნაწილობრივი რეაგირება (PR) n (%)	69 (19.7)	86 (24.2)
MRDс არარსებობის სიხშირე 95% ნი (%) შანსების თანაფარდობა 95% ნდობის ინტერვალთანd      p-მნიშვნელობაе	22.3 (18.0, 27.0)	27 (7.3%)
	4.36 (2.64, 7.21)	6.2 (3.9, 9.2)
	< 0.0001
D-VMP=დარატუმუმაბი-ბორტეზომიბი-მელფალანი-პრედნიზონი;VMP=ბორტეზომიბი-მელფალანი-პრედნიზონი; MRD = მინიმალური ნარჩენი დაავადება; ნი = ნდობის ინტერვალი а ეფუძნება «Intention-to-treat» პოპულაციას b р-მნიშვნელობა კოხრან-მანტელ-გენზელის კრიტერიუმიდან და ხი-კვადრატი с ზღურბლის მნიშვნელობაზე დაყრდნობით 10-5 d გამოიყენება მანტელ-გენზელის კრიტერიუმი , რომელიც აფასებს შანსების სტანდარტულ თანაფარდობას არასტრატიფიცირებული ცხრილებისთვის. შანსების თანაფარდობა > 1 მიუთითებს D-VMP თერაპიის უპირატესობაზე. е р-მნიშვნელობა ფიშერის ზუსტი ტესტიდან

 

პაციენტებს, რომლებსაც ჰქონდათ რეაგირება თერაპიაზე, რეაგირების საშუალო დრო იყო 0.79 თვე (დიაპაზონი: 0.4-დან 15.5 თვემდე) D-VMP ჯგუფში და 0.82 თვე (დიაპაზონი: 0.7-დან 12.6 თვემდე) VMP ჯგუფში. რეაგირების ხანგრძლივობის მედიანა არ იყო მიღწეული D-VMP ჯგუფში და იყო 21,3 თვე (დიაპაზონი: 18,4, არ არის შეფასებული) VMP ჯგუფში. ქვეჯგუფის ანალიზი ჩატარდა მინიმუმ 70 წლის ან 65-69 წლის ასაკის პაციენტებზე ECOG 2 შკალის შეფასებით, ან 65 წლამდე ასაკის მნიშვნელოვანი თანმხლები დაავადებით ან ECOG 2 შკალის შეფასებით (D-VMP: n = 273, VMP: n = 270). ამ ქვეჯგუფში ეფექტურობის შედეგები შეესაბამებოდა საერთო პოპულაციას. ამ ქვეჯგუფში საშუალო გადარჩენის უნარი პროგრესირების გარეშე მიღწეული არ იყო D-VMP ჯგუფში და იყო 17,9 თვე VMP ჯგუფში (ОР = 0,56; ნი 95%: 0,42, 0,75); р < 0.0001). საერთო რეაგირების დონემ შეადგინა 90% D-VMP ჯგუფში და 74% VMP ჯგუფში (VGPR მაჩვენებელი: 29% D-VMP ჯგუფში და 26% VMP ჯგუფში; CR: 22% D-VMP ჯგუფში და 18% V-VMP ჯგუფში; sCR: 20% D-VMP ჯგუფში და 7% VMP ჯგუფში. ამ ქვეჯგუფის უსაფრთხოების შედეგები შეესაბამებოდა ზოგად პოპულაციას. გარდა ამისა, პაციენტთა ქვეჯგუფის უსაფრთხოების ანალიზი ECOG 2 შკალით (D-VMP: n = 89, VMP: n = 84) ასევე შეესაბამებოდა ზოგადად პოპულაციას.

კომბინირებული თერაპია ბორტეზომიბის, თალიდომიდის და დექსამეტაზონის გამოყენებით (VTd) პაციენტებში, რომლებიც ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვის ჩატარების კანდიდატები არიან (ASCT): MMY3006 კვლევა არის III ფაზის ღია რანდომიზებული, კონტროლირებადი კვლევა აქტიური კონტროლით, რომელიც ორი ნაწილისგან შედგება. 1 ნაწილში შედარებულია პრეპარატის დარზალექსი ინდუქციური და კონსოლიდაციური თერაპიის რეჟიმი 16 მგ/კგ ბორტეზომიბთან, თალიდომიდთან და დექსამეტაზონთან (D-VTd) კომბინაციაში, ბორტეზომიბით, თალიდომიდით და დექსამეტაზონით (VTd) თერაპიასთან კომბინაციაში პაციენტებში პირველად დიაგნოზირებული მრავლობითი მიელომით, რომლებიც არიან ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვის ჩატარების კანდიდატები. მკურნალობის კონსოლიდაციის ფაზა დაიწყო ASCT-ს შემდეგ მინიმუმ 30 დღის შემდეგ, როდესაც პაციენტი საკმარისად გამოჯანმრთელდა და შეგუება დასრულდა. მე-2 ნაწილში, პაციენტებს, რომლებსაც ჰქონდათ ნაწილობრივი რეაგირება (PR) გადანერგვის შემდეგ მე-100 დღეს, განმეორებით ჩაუტარდათ რე-რანდომიზაცია 1:1 თანაფარდობით დარატუმუმაბით შემანარჩუნებელ თერაპიაზე ან მხოლოდ დაკვირვებით. ქვემოთ აღწერილია მხოლოდ 1 ნაწილის შედეგები.

ბორტეზომიბი შეჰყავდათ კანქვეშ ან ინტრავენურად დოზით 1.3 მგ/მ² სხეულის ზედაპირის ფართობზე კვირაში ორჯერ ორი კვირის განმავლობაში (1, მე-4, მე-8 და მე-11 დღეები) ინდუქციური რეჟიმის განმეორებითი 28-დღიანი (4-კვირიანი) (1-4 ციკლი) და კონსოლიდაციის რეჟიმის ორი ციკლის დროს (ციკლები მე-5 და მე-6), რომლებიც თან სდევს ASCT მე-4 ციკლის შემდეგ. თალიდომიდი შეყვანილი იყო პერორალურად 100 მგ დღეში ბორტეზომიბის ექვსი ციკლის განმავლობაში. დექსამეტაზონი (პერორალურად ან ინტრავენურად) შეჰყავდათ 40 მგ დოზით 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 და 23 დღეებში 1 და 2 ციკლისა და 40 მგ დოზით 1-2 დღეებში და 20 მგ დოზირების მომდევნო დღეებში (8, 9, 15, 16 დღეები) მე 3-4 ციკლების დროს. დექსამეტაზონი 20 მგ შეჰყავდათ 1, 2, 8, 9, 15, 16 დღეებში მე-5 და მე-6 ციკლის დროს. პრეპარატის დარზალექსი ინფუზიის დღეებში, დექსამეტაზონი შეჰყავდათ წინა საინფუზიო სამკურნალო საშუალების სახით. ბორტეზომიბის, თალიდომიდის და დექსამეტაზონის დოზის კორექცია ტარდებოდა მწარმოებლის ინსტრუქციის შესაბამისად.

სულ რანდომიზებული იყო 1085 პაციენტი; 543 D-VTd ჯგუფში და 542 – VTd ჯგუფში. საწყისი დემოგრაფიული მონაცემები და დაავადების მახასიათებლები მსგავსი იყო მკურნალობის ორ ჯგუფს შორის. პაციენტების საშუალო ასაკი იყო 58 (22-დან 65 წლამდე) წელი. ყველა პაციენტი იყო ≤ 65 წლის: 43% იყო ასაკობრივ ჯგუფში ≥ 60-65 წელი, 41% იყო ასაკობრივ ჯგუფში ≥ 50-60 წლის და 16% იყო 50 წელს ქვემოთ. უმეტესობა მამაკაცი იყო (59%), 48%-ს ჰქონდა 0-იანი შეფასება აღმოსავლეთის ონკოლოგთა გაერთიანებული ჯგუფის (ECOG) შკალის მიხედვით, 42%-ს ჰქონდა ECOG 1, და 10%-ს ჰქონდა ECOG 2. ორმოც პროცენტს ჰქონდა 1 სტადია სტადირების საერთაშორისო სისტემის მიხედვით (ISS), 45%-ს ჰქონდა II სტადია ISS-ს მიხედვით, ხოლო 15% - III სტადია ISS-ის მიხედვით.

 

ეფექტურობა შეფასდა სრული რეაგირების მკაცრი სიხშირით (sCR) გადანერგვის შემდეგ მე-100 დღეს და პროგრესირების გარეშე გადარჩენის უნარის მიხედვით (PFS).

ცხრილი 9:  MMY3006a კვლევაში მიღებული ეფექტურობის დამატებითი შედეგები
რეაგირების შეფასება გადანერგვიდან მე-100 დღეს	D-VTd (n = 543)	VTd (n = 542)	р-მნიშვნელობაb
მკაცრი სრული რეაგირება (sCR)	157 (28.9%)	110 (20.3%)	0.0010
CR ან უკეთესი (sCR + CR)	211 (38.9%)	141 (26.0%)	<0.0001
ძალიან კარგი ნაწილობრივი              რეაგირება ან უკეთესი              (sCR+CR+VGPR)	453 (83.4%)	423 (78.0%)
MRDс,d არარსებობის სიხშირე n(%)	346 (63.7%)	236 (43.5%)	<0.0001
95% ნი (%)	(59.5%, 67.8%)	(39.3%, 47.8%)
შანსების თანაფარდობა 95%-              ნდობის ინტერვალთანe	2.27 (1.78, 2.90)
MRD არარსებობის სიხშირე CR-თან კომბინაციაში ან უკეთესიc n (%)	183 (33.7%)	108 (19.9%)	<0.0001
95% ნი (%)	(29.7%, 37.9%)	(16.6%, 23.5%)
შანსების თანაფარდობა 95%-              ნდობის ინტერვალთანe	2.06 (1.56, 2.72)
D-VTd=დარატუმუმაბი-ბორტეზომიბი-თალიდომიდი-დექსამეტაზონი; VTd=ბორტეზომიბი- თალიდომიდი-დექსამეტაზონი; MRD=მინიმალური ნარჩენი დაავადება, ნი= ნდობის ინტერვალი а ეფუძნება «Intention-to-treat» პოპულაციას b р-მნიშვნელობა კოხრან-მანტელ-გენზელის კრიტერიუმიდან და ხი-კვადრატი с ზღურბლის მნიშვნელობაზე დაყრდნობით 10-5 d IMWG-ზე რეაგირების მიუხედავად е გამოიყენება მანტელ-გენზელის კრიტერიუმი, რომელიც აფასებს შანსების სტანდარტულ თანაფარდობას სტრატიფიცირებული ცხრილებისთვის.

 

PFS ანალიზის შედეგებმა, პაციენტების ცენზურირების გზით, რომლებიც მეორე რანდომიზაციის დროს რანდომიზირებული იყო დარატუმუმაბით შემანარჩუნებელ თერაპიაზე, მეორე რანდომიზაციის მომენტისთვის აჩვენეს ОР=0.50; 95% ნი: 0,34, 0,75; p = 0.0005.

 

მორეციდივე / რეფრაქტერული მრავლობითი მიელომა

მონოთერაპია

დარატუმუმაბის კლინიკური ეფექტურობა და უსაფრთხოება მონოთერაპიაში მოზრდილი პაციენტების მკურნალობისას მორეციდივე და რეფრაქტერული მრავლობითი მიელომით, რომელთა წინა თერაპია მოიცავდა პროტეასომების ინჰიბიტორებს და იმუნომოდულატორებს, და რომელთა დაავადების პროგრესირება დაფიქსირდა ამ უკანასკნელი თერაპიის დროს, ნაჩვენები იყო ორ ღია კვლევაში.

MMY2002 კვლევაში 106 პაციენტმა მორეციდივე და რეფრაქტერული მრავლობითი მიელომით მიიღო დარატუმუმაბი დოზით 16 მგ/კგ დაავადების პროგრესირებამდე. პაციენტის საშუალო ასაკი იყო 63.5 წელი (დიაპაზონი 31-დან 84 წლამდე), პაციენტთა 11% ≥ 75 წლის, 49% - მამაკაცი და 79% - ევროპეოიდული რასის წარმომადგენელი. პაციენტებმა მიიღეს საშუალოდ 5 წინა თერაპიის ხაზი. პაციენტთა ოთხმოც პროცენტს ადრე ჰქონდა ჩატარებული ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვა (ASCT). წინა თერაპია მოიცავდა ბორტეზომიბს (99%), ლენალიდომიდს (99%), პომალიდომიდს (63%) და კარფილზომიბს (50%). საწყის დონეზე, პაციენტების 97% იყო რეზისტენტული თერაპიის ბოლო ხაზის მიმართ, 95% რეზისტენტული იყო როგორც პროტეასომის ინჰიბიტორის (PI) და იმუნომოდულირებადი საშუალების (IMiD) მიმართ, პაციენტების 77% რეზისტენტული იყო ალკილირებადი აგენტების მიმართ, 63% იყო რეზისტენტული პომალიდომიდის მიმართ და პაციენტთა 48% რეზისტენტული იყო კარფილზომიბის მიმართ.

 

წინასწარ დაგეგმილი შუალედური ანალიზის ეფექტურობის შედეგები, როგორც დამოუკიდებელმა სადამკვირვებლო კომიტეტმა (IRC) შეაფასა, წარმოდგენილია ქვემოთ მოცემულ ცხრილში 10.

 

ცხრილი 10: დამოუკიდებელი სადამკვირვებლო კომიტეტის (IRC) მიერ ჩატარებული                       ეფექტურობის შეფასების შედეგები, MMY2002 კვლევისთვის
საბოლოო წერტილის ეფექტურობა	დარატუმუმაბი დოზირებით 16 მგ/კგ n=106
რეაგირების ზოგადი დონე1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR)  [n (%)] 95% ნი	31 (29.2) (20.8, 38.9)
მკაცრი სრული რეაგირება (sCR) [n (%)]	3 (2.8)
სრული რეაგირება (CR) [n]	0
ძალიან კარგი ნაწილობრივი რეაგირება (VGPR) [n (%)]	10 (9.4)
ნაწილობრივი რეაგირება (PR) [n (%)]	18 (17.0)
კლინიკური სარგებლის დონე (ORR+MR) [n (%)]	36 (34.0)
რეაგირების ხანგრძლივობის მედიანა [თვეები (95% ნი)]	7.4 (5.5, NE)
რეაგირების დროის მედიანა [თვეები (დიაპაზონი)]	1 (0.9; 5.6)
1ეფექტურობის საწყისი საბოლოო წერტილი (მრავლობითი მიელომის შესწავლის საერთაშორისო ჯგუფის კრიტერიუმები) ნი = ნდობის ინტერვალი; NE = შეფასება შეუძლებელია; MR = მინიმალური რეაგირება

 

რეაგირების საერთო დონე (ORR) MMY2002 კვლევაში ანალოგიური იყო, მიელომის მკურნალობაზე მიმართული წინა თერაპიის ტიპის მიუხედავად.

გადარჩენის უნარის შესახებ ინფორმაციის განახლებისას, დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობით 14,7 თვე, საერთო გადარჩენის უნარის მედიანა (სგ) იყო 17,5 თვე (95% ნი: 13,7, შეფასება შეუძლებელია).

GEN501 კვლევის დროს, 42 პაციენტმა მორეციდივე და რეფრაქტერული ფორმის მრავლობითი მიელომით, მიიღო დარატუმუმაბი დოზით 16 მგ/კგ  დაავადების პროგრესირებამდე. პაციენტების საშუალო ასაკი იყო 64 წელი (დიაპაზონი 44-დან 76 წლამდე), 64% იყო მამაკაცი და 76% იყო ევროპეოიდული რასის წარმომადგენელი. კვლევაში მონაწილე პაციენტებმა მიიღეს საშუალოდ 4 წინა თერაპიის ხაზი.

პაციენტთა სამოცდათოთხმეტ პროცენტს ადრე ჰქონდა ჩატარებული ღეროვანი უჯრედების აუტოლოგიური გადანერგვა (ASCT). წინა თერაპია მოიცავდა ბორტეზომიბს (100%), ლენალიდომიდს (95%), პომალიდომიდს (36%) და კარფილზომიბს (19%). საწყის დონეზე პაციენტების 76% იყო რეზისტენტული თერაპიის ბოლო ხაზის მიმართ, 64% რეზისტენტული იყო როგორც პროტეასომის ინჰიბიტორის (PI), ასევე იმუნომოდულატორული თერაპიის (IMiD) მიმართ, 60% რეზისტენტულია მაალკილირებელი აგენტების მიმართ, 36% რეზისტენტულია პომალიდომიდის მიმართ და კარფილზომიბის მიმართ მგრძნობელობა არ ჰქონდა  17%-ს.

წინასწარ დაგეგმილმა შუალედურმა ანალიზმა აჩვენა, რომ დარატუმუმაბის მკურნალობამ დოზირებით 16 მგ/კგ-ზე გამოიწვია ORR 36% (საერთო რეაგირების დონე), 5% CR (სრული რეაგირებით) და 5% VGRP (ძალიან კარგი ნაწილობრივი რეაგირებით). რეაგირების / პასუხის დროის მედიანა იყო 1 (დიაპაზონი: 0.5-დან 3.2) თვემდე.

რეაგირების ხანგრძლივობის მედიანა ვერ იქნა მიღწეული (95% ნი: 5,6 თვე, შეფასება შეუძლებელია).

გადარჩენის უნარის შესახებ ინფორმაციის განახლებისას, დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობისას 15,2 თვის განმავლობაში, საერთო გადარჩენის უნარის მედიანა ვერ იქნა მიღწეული (95% ნი: 19,9 თვე, შეფასება შეუძლებელია), სუბიექტების 74%-თან, რომლებიც დღემდე ცოცხალია.

 

კომბინირებული თერაპია ლენალიდომიდთან

MMY3003 კვლევაში, III ფაზის ღია რანდომიზებულ, კონტროლირებად კვლევაში აქტიური კონტროლით, შედარებულია მკურნალობა პრეპარატით დარზალექსი 16 მგ/კგ ლენალიდომიდთან და დაბალი დოზების დექსამეტაზონთან (DRd) კომბინაციაში, ლენალიდომიდით და დაბალი დოზებით დექსამეტაზონით (Rd) მკურნალობასთან მრავლობითი მიელომის მორეციდივე და რეფრაქტერული ფორმის მქონე პაციენტებში, რომლებმაც მიიღეს მინიმუმ ერთი წინა თერაპია. ლენალიდომიდი (25 მგ პერორალურად დღეში ერთხელ განმეორებითი 28-დღიანი [4 კვირიანი] ციკლების 1-დან 21-ე დღეს) მიიღეს დექსამეტაზონი დაბალი დოზებით 40 მგ/კვირაში (ან შემცირებული დოზა 20 მგ/კვირაში > 75 წლის პაციენტებისთვის ან სხეულის მასის ინდექსით (სმი) <18.5). პრეპარატის დარზალექსი ინფუზიის დღეებში დექსამეტაზონი, 20 მგ მიეცა წინა საინფუზიო სამკურნალო საშუალების სახით, დანარჩენი დოზა მიიღეს მეორე დღეს ინფუზიის შემდეგ. მკურნალობა გაგრძელდა ორივე ჯგუფში დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელი ტოქსიკურობისას.

სულ რანდომიზებული იყო 569 პაციენტი; 286 DRd ჯგუფში და 283 Rd ჯგუფში. საწყისი დემოგრაფიული მონაცემები და დაავადების მახასიათებლები მსგავსი იყო დარზალექსი-ს ჯგუფსა და საკონტროლო ჯგუფს შორის. პაციენტთა საშუალო ასაკი იყო 65 წელი (34-დან 89 წლამდე), ხოლო პაციენტების 11% იყო ≥ 75 წლის. პაციენტების უმრავლესობას (86%) ადრე ჰქონდათ მიღებული პროტეასომის ინჰიბიტორები (PI), პაციენტების 55% ადრე ჰქონდათ მიღებული იმუნომოდულირებადი აგენტები (IMiD), მათ შორის პაციენტების 18%, რომლებსაც ადრე ჰქონდათ მიღებული ლენალიდომიდი; და პაციენტების 44%, რომლებსაც ადრე ჰქონდათ მიღებული როგორც პროტეასომის ინჰიბიტორები (PI), ისე იმუნომოდულირებადი საშუალებები (IMiD). მკურნალობის დასაწყისში  პაციენტთა 27% იყო რეზისტენტული მკურნალობის ბოლო კურსის მიმართ. პაციენტების თვრამეტი პროცენტი (18%) რეზისტენტული იყო მხოლოდ პროტეასომის ინჰიბიტორების (PI) მიმართ, ხოლო 21% რეზისტენტული იყო ბორტეზომიბის მიმართ. ლენალიდომიდის მიმართ რეზისტენტული პაციენტები გაირიცხა კვლევიდან.

თუ დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობა 13.5 თვეა, PFS-ის პირველადმა ანალიზმა MMY3003 კვლევაში აჩვენა DRd ჯგუფში გაუმჯობესება Rd ჯგუფთან შედარებით; PFS მედიანა DRd ჯგუფში ვერ იქნა მიღწეული და გაგრძელდა 18.4 თვის განმავლობაში Rd ჯგუფში (რისკების თანაფარდობა [რთ] = 0.37, 95% ნი: 0.27, 0.52, p <0.0001).

განახლებული PFS ანალიზის შედეგებმა დაახლოებით 55 თვის შემდეგ ისევ აჩვენეს გადარჩენის უნარის გაუმჯობესება დაავადების პროგრესირების გარეშე DRd ჯგუფის პაციენტებში Rd ჯგუფთან შედარებით. PFS მედიანა იყო 45.0 თვე DRd ჯგუფში და 17.5 თვე Rd ჯგუფში [რთ] = 0.44; 95% ნი: 0,35, 0,54; p <0.0001), რაც 56%-ით ამცირებს დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის რისკს DRd ჯგუფში მკურნალობის მიმღებ პაციენტებში (იხ. სურათი 4).

 

სურათი 4: კაპლან-მაიერის გადარჩენის უნარის მრუდი დაავადების პროგრესირების გარეშე (PFS) MMY3003 კვლევაში.

 

თვეები

რისკის კოეფიციენტი DRd-თვის Rd-თან შედარებით (95% ნი)

პროგრესიის მედიანა - თავისუფალი  გადარჩენის უნარი -  თვეები

 

MMY3003 კვლევაში მიღებული ეფექტურობის დამატებითი შედეგები წარმოდგენილია ცხრილში 11.

ცხრილი 11: MMY3003 კვლევაში მიღებული ეფექტურობის დამატებითი შედეგები
პაციენტთა რაოდენობა, რომელთა რეაგირება იყო შეფასებული	DRd (n=281)	Rd (n=276)
რეაგირების საერთო დონე (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) р-მნიშვნელობაа მკაცრი სრული რეაგირება (sCR) სრული რეაგირება (CR) ძალიან კარგი ნაწილობრივი რეაგირება (VGPR) ნაწილობრივი რეაგირება (PR)	261 (92.9) < 0.0001 51 (18.1) 70 (24.9) 92 (32.7) 48 (17.1)	211 (76.4)   20 (7.2) 33 (12.0) 69 (25.0) 89 (32.2)
რეაგირების დროის მედიანა [თვეები (95% ნი)]	1.0 (1.0; 1.1)	1.3 (1.1; 1.9)
რეაგირების ხანგრძლივობის მედიანა [თვეები (95% ნი)]	NE (NE, NE)	17.4 (17.4, NE)
MRD არარსებობის სიხშირე (95% ნი)b (%)       შანსების თანაფარდობა 95% ნდობის        ინტერვალთანс       Р-მნიშვნელობაd	21.0 (16.4, 26.2) 9.31 (4.31, 20.09) <0.0001	2.8 (1.2, 5.5)
DRd= დარტუმუმბი-ლენალიდომიდი-დექსამეტაზონი; Rd= ლენალიდომიდი-დექსამეტაზონი; MRD= მინიმალური ნარჩენი დაავადება; ნი= ნდობის ინტერვალი; NE= არ იყო შეფასებული. а р-მნიშვნელობა კოხრან-მანტელ-გენზელის კრიტერიუმიდან და ხი-კვადრატი b ეფუძნება «Intention-to-treat» პოპულაციას და ზღურბლის მნიშვნელობაზე 10-5 с გამოიყენება მანტელ-გენზელის კრიტერიუმი, რომელიც აფასებს შანსების სტანდარტულ თანაფარდობას. შანსების თანაფარდობა > 1 მიუთითებს DRd-ის გამოყენებით ჩატარებული მკურნალობის უპირატესობაზე. d р-მნიშვნელობა ფიშერის ზუსტი კრიტერიუმიდან

 

მთლიანი საშუალო გადარჩენის უნარი (სგ) მიღწეული არ იყო არც ერთი მკურნალობის ჯგუფისთვის. ზოგადი საშუალო დაკვირვებისას 13.5 თვის განმავლობაში, სგ-ის რისკის კოეფიციენტი იყო 0.64 (95% ნი: 0.40, 1.01, p = 0.0534).

კომბინირებული მკურნალობა ბორტეზომიბთან

MMY3004 კვლევაში, III ფაზის ღია რანდომიზებულ, კონტროლირებად კვლევაში აქტიური კონტროლით, შედარებულია მკურნალობა პრეპარატით დარზალექსი 16 მგ/კგ ბორტეზომიბთან და დექსამეტაზონთან (DVd) კომბინაციაში, ბორტეზომიბით და დექსამეტაზონით (Vd) მკურნალობასთან პაციენტებში მრავლობითი მიელომის მორეციდივე და რეფრაქტერული ფორმით, რომლებმაც მიიღეს მინიმუმ ერთი წინა თერაპია. ბორტეზომიბი შეჰყავდათ კ/ქ ან ი/ვ დოზით 1/3 მგ/მ² სხეულის ზედაპირის ფართობზე კვირაში ორჯერ ორი კვირის განმავლობაში (1, 4, 8 და 11 დღე) განმეორებითი 21-დღიანი [3-კვირიანი] მკურნალობის ციკლით, სულ 8 ციკლია. დექსამეტაზონი შეჰყავდათ პერორალურად დოზით 20 მგ, ბორტეზომიბის თითოეული 8 ციკლიდან 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 და 12 დღეებში (80 მგ კვირაში ბორტეზომიბის სამკვირიანი ციკლის ორი კვირის განმავლობაში) ან შემცირებული დოზით 20 მგ/კვირაში  75 წელზე უფროსი ასაკის პაციენტებისთვის, სხეულის მასის ინდექსი (სმი) <18.5, ცუდად კონტროლირებადი შაქრიანი დიაბეტი ან წინა სტეროიდული აუტანლობით. პრეპარატის დარზალექსი 20 მგ ინფუზიის დღეებში დექსამეტაზონი იყო დანიშნული როგორც წინა საინფუზიო სამკურნალო საშუალება. პრეპარატით დარზალექსი მკურნალობა გრძელდებოდა დაავადების პროგრესირებამდე ან მიუღებელ ტოქსიკურობამდე.

სულ რანდომიზებული იყო 498 პაციენტი; 251 – DVd ჯგუფში და 247 - Vd ჯგუფში. საწყისი დემოგრაფიული მონაცემები და დაავადების მახასიათებლები მსგავსი იყო პრეპარატის დარზალექსი მიმღებ ჯგუფსა და საკონტროლო ჯგუფს შორის. პაციენტების საშუალო ასაკი იყო 64 წელი (30-დან 88 წლამდე), ხოლო 12% იყო ≥ 75 წლის. პაციენტთა სამოცდაცხრა პროცენტს (69%) ადრე ჰქონდათ მიღებული პროტეასომის ინჰიბიტორები (PI) (66% - ბორტეზომიბით) და პაციენტების 76% იღებდა იმუნომოდულირებად საშუალებებს (IMiD) (42%-ს ჰქონდა მიღებული ლენალიდომიდი). კვლევის დასაწყისში პაციენტების 32% იყო რეზისტენტული ამ უკანასკნელი ხაზის მიმართ. პაციენტთა 33 პროცენტი (33%) რეზისტენტული იყო მხოლოდ იმუნომოდულირებადი საშუალებების მიმართ (IMiD), ხოლო 28% რეზისტენტული იყო ლენალიდომიდის მიმართ. ბორტეზომიბის მიმართ რეზისტენტული პაციენტები გამორიცხეს კვლევიდან.

თუ დაკვირვების საშუალო ხანგრძლივობაა 7.4 თვე, PFS-ის პირველადმა ანალიზმა MMY3004 კვლევაში გამოავლინა გაუმჯობესება DVd ჯგუფში Vd ჯგუფთან შედარებით; PFS მედიანა DVd ჯგუფში ვერ იქნა მიღწეული და იყო 7.2 თვე Vd ჯგუფში (რთ [95% ნი]: 0.39 [0.28, 0.53]; p-მნიშვნელობა <0.0001). განახლებული PFS ანალიზის შედეგები, 55-თვიანი მედიანური დაკვირვების შემდეგ, ისევ აჩვენებდა გაუმჯობესებულ გადარჩენის უნარს დაავადების პროგრესირების გარეშე პაციენტებში DVd ჯგუფში Vd ჯგუფთან შედარებით. PFS მედიანა იყო 16,7 თვე DVd ჯგუფში და 7,1 თვე Vd ჯგუფში რთ [95% ნი]: 0,31 [0,24, 0,39]; p<0.0001), რაც 69%-ით ამცირებს დაავადების პროგრესირების ან სიკვდილის რისკს DVd ჯგუფში მკურნალ პაციენტებში Vd ჯგუფთან შედარებით (იხ. სურათი 5).

სურათი 5: კაპლან-მაიერის გადარჩენის უნარის მრუდი დაავადების პროგრესირების გარეშე (PFS) MMY3004 კვლევაში.

 

პროგრესიის მედიანა - თავისუფალი  გადარჩენის უნარი -  თვეები

რისკის კოეფიციენტი DVd-თვის Vd-თან შედარებით (95% ნი)

თვეები

 

MMY3004 კვლევაში მიღებული ეფექტურობის დამატებითი შედეგები წარმოდგენილია ცხრილში 12.

 

 

ცხრილი 12: MMY3004 კვლევაში მიღებული ეფექტურობის დამატებითი შედეგები.
პაციენტთა რაოდენობა, რომელთა რეაგირება იყო შეფასებული	DVd (n=240)	Vd (n=234)
რეაგირების საერთო დონე (sCR+CR+VGPR+PR) n (%) р-მნიშვნელობაа მკაცრი სრული რეაგირება (sCR) სრული რეაგირება (CR) ძალიან კარგი ნაწილობრივი რეაგირება  (VGPR) ნაწილობრივი რეაგირება (PR)	199 (82.9) < 0.0001 11 (4.6) 35 (14.6) 96 (40.0) 57 (23.8)	148 (63.2)   5 (2.1) 16 (6.8) 47 (20.1) 80 (34.2)
რეაგირების დროის მედიანა [თვეები (დიაპაზონი)]	0.9 (0.8; 1.4)	1.6 (1.5, 2.1)
რეაგირების ხანგრძლივობის მედიანა [თვეები (95% ნი)]	NE (11.5, NE)	7.9 (6.7, 11.3)
MRD არარსებობის სიხშირე  (95% ნი)b       შანსების თანაფარდობა 95% ნდობის       ინტერვალთანс       Р-მნიშვნელობაd	8.8% (5.6%, 13.0%) 9.04 (2.53, 32.21) 0.0001	1.2% (0.3%, 3.5%)
DVd= დარტუმუმბი-ბორტეზომიდი-დექსამეტაზონი; Vd= ბორტეზომიდი-დექსამეტაზონი; MRD= მინიმალური ნარჩენი დაავადება; ნი= ნდობის ინტერვალი; NE= არ იყო შეფასებული. а р-მნიშვნელობა კოხრან-მანტელ-გენზელის კრიტერიუმიდან და ხი-კვადრატი b ეფუძნება «Intention-to-treat» პოპულაციას და ზღურბლის მნიშვნელობაზე 10-5 с გამოიყენება მანტელ-გენზელის კრიტერიუმი, რომელიც აფასებს შანსების სტანდარტულ თანაფარდობას. შანსების თანაფარდობა > 1 მიუთითებს DVd-ის გამოყენებით ჩატარებული მკურნალობის უპირატესობაზე. d р-მნიშვნელობა ფიშერის ზუსტი კრიტერიუმიდან

 

მთლიანი საშუალო გადარჩენის უნარი (სგ) მიღწეული არ იყო არც ერთი მკურნალობის ჯგუფისთვის. ზოგადი საშუალო დაკვირვებისას 7.4 თვის განმავლობაში (95% ნი: 0.0, 14.9), სგ-ის რისკის კოეფიციენტი იყო 0.77 (95% ნი: 0.47, 1.26, p = 0.2975).

 

კარდიოელექტროფიზიოლოგია

დარტუმუმაბს, როგორც მსხვილ ცილას, აქვს იონურ არხებთან პირდაპირი ურთიერთქმედების დაბალი ალბათობა. დარატუმუმაბის გავლენა QTк  ინტერვალზე შეფასდა 83 პაციენტზე ჩატარებულ ღია კვლევაში (კვლევა GEN501), მორეციდივე და რეფრაქტერული ფორმის მრავლობითი მიელომით, რომელთათვის შეყვანილი იქნა დარატუმუმაბი დოზით 4-დან 24 მგ/კგ-მდე. ხაზოვანმა კომბინირებულმა ფკ-ფდ ანალიზმა აჩვენა QT საშუალო ინტერვალის მნიშვნელოვანი ზრდის არარსებობა ფრედერიცის კორექციით (QTcF) (ანუ 20 მს-ზე მეტი) დარტუუმუმაბის C_max-ის შემთხვევაში.

ბავშვები

ევროპის სამკურნალო საშუალებების სააგენტომ უარი თქვა მრავლობითი მიელომით დაავადებული პედიატრიული პოპულაციის ყველა ჯგუფში დარატუმუმაბის კვლევების შედეგების წარდგენაზე.

5.2 ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ინტრავენური შეყვანის შემდეგ დარატუმუმაბის ფარმაკოკინეტიკა შესწავლილი იქნა პაციენტებში მორეციდივე და რეფრაქტერული მრავლობითი მიელომით მონოთერაპიაში 0,1-დან 24 მგ/კგ-მდე დოზებით გამოყენებისას.

ჯგუფებში, რომლებიც იღებდნენ 1-24 მგ/კგ, მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში (C_max) პირველი დოზის შემდეგ იზრდებოდა დაახლოებით დოზის პროპორციულად, განაწილების მოცულობა შეესაბამება პლაზმაში საწყის განაწილებას. ბოლო ყოველკვირეული მიღების შემდეგ, C_max იზრდებოდა უფრო მეტად, ვიდრე პროპორციული დოზების მეთოდით, პრეპარატის სამიზნე გამოწვეული განაწილების შესაბამისად.

„კონცენტრაცია-დროის“ მრუდის (AUC) ქვეშ მდებარე ფართობის ზრდა ხდებოდა დოზის პირდაპირ პროპორციულობის გასწრებით, გარდა ამისა, აღინიშნებოდა კლირენსის შემცირება დოზის ზრდასთან ერთად. ეს მონაცემები მიგვანიშნებს CD38-ის შესაძლო გაჯერებაზე უფრო მაღალი დოზების შემთხვევაში, რის შემდეგაც მინიმუმამდეა დაყვანილი სამიზნე გამოწვეული კლირენსის გავლენა, ხოლო დარატუმუმაბის კლირენსი ენდოგენური IgG1-თვის დამახასიათებელი ხაზოვან კლირენსს უახლოვდება. მრავალჯერადი შეყვანის შემდეგ, ასევე კლირენსის შემცირება დაფიქსირდა, რაც შეიძლება სიმსივნის დატვირთვის შემცირებით იყოს განპირობებული.

ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი იზრდება დოზის მომატებისას და პრეპარატის მრავალჯერადი შეყვანისას. დარატუმუმაბის ნახევარგამოყოფის საანგარიშო ტერმინალური პერიოდის საშუალო მნიშვნელობა (სტანდარტული გადახრა) პირველი ინფუზიის შემდეგ 16 მგ/კგ დოზით იყო 9 (4.3) დღე. დარატუმუმაბის ნახევარგამოყოფის საანგარიშო საბოლოო პერიოდი ბოლო შეყვანის შემდეგ 16 მგ/კგ გაიზარდა, მაგრამ მონაცემები არასაკმარისია სანდო შეფასებისთვის. პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, არასპეციფიკური ხაზოვანი ელიმინაციისთვის ნახევარგამოყოფის პერიოდის  საშუალო მნიშვნელობა (სტანდარტული გადახრა) იყო დაახლოებით 18 (9) დღე; ეს ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეიძლება მოსალოდნელი იყოს სამიზნე გამოწვეული კლირენსის სრული გაჯერების შემთხვევაში და დარატუმუმაბის მრავალჯერადი შეყვანისას.

ყოველკვირეული ინფუზიების პერიოდის ბოლოს, რეკომენდებული სქემის და 16 მგ/კგ დოზის გამოყენებით, C_max-ის საშუალო მნიშვნელობა (სტანდარტული გადახრა) შრატში იყო 915 (410,3) მკგ/მლ, რაც დაახლოებით 2,9-ჯერ მეტია, ვიდრე პირველი ინფუზიის შემდეგ. პლაზმური კონცენტრაციის საშუალო მნიშვნელობა (სტანდარტული გადახრა) პრეპარატის შემდეგი დოზის შეყვანამდე (მინიმალური მნიშვნელობა) ყოველკვირეული ინფუზიების პერიოდის ბოლოს იყო 573 (331,5) მკგ/მლ.

ჩატარდა დარატუმუმაბის ფარმაკოკინეტიკის ოთხი პოპულაციური ანალიზი ამ პრეპარატის ფარმაკოკინეტიკის მახასიათებლების აღსაწერად, ასევე კოვარიატების გავლენის შესაფასებლად მრავალობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში დარატუმუმაბის განაწილებაზე; ანალიზი 1 (n=223) პაციენტებს შორის, რომლებიც იღებენ პრეპარატით დარზალექსი მონოთერაპიას, ხოლო ანალიზი 2 (n=694), ანალიზი 3 (n=352) და ანალიზი 4 (n=355) ჩატარდა მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ კომბინირებულ თერაპიას დარტუმაუმაბით. მე-2 ანალიზში ჩართული იყო 694 პაციენტი (n=326 ლენალიდომიდ-დექსამეტაზონისთვის; n=246 ბორტეზომიბ-დექსამეტაზონისთვის; n=99 პომალიდომიდ-დექსამეტაზონისთვის; n=11 ბორტეზომიბ-მელფალან-პრედნიზონისთვის; და n=12 ბორტეზომიბ-თალიდომიდ-დექსამეტაზონისთვის), მე-3 ანალიზში შედიოდა 352 პაციენტი (ბორტეზომიბი-მელფალანი-პრედნიზონი) და მე-4 ანალიზში - 355 პაციენტი (ლენალიდომიდი-დექსამეტაზონი).

პოპულაციის ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე, დარატუმუმაბის წონასწორული მდგომარეობა მონოთერაპიისას (ანალიზი 1) მიიღწევა დაახლოებით 5 თვის შემდეგ, ინფუზიებზე გადასვლის ფონზე ყოველ 4 კვირაში ერთხელ (21-ე ინფუზიისთვის), C_max-ის მნიშვნელობების საშუალო (სტანდარტული გადახრა) თანაფარდობა წონასწორულ მდგომარეობაში და C_max პირველი დოზის შემდეგ იყო 1.6 (0.5). განაწილების ცენტრალური მოცულობის საშუალო მნიშვნელობა (სტანდარტული გადახრა) იყო 56,98 (18,07) მლ/კგ.

ჩატარდა სამი დამატებითი პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზი (ანალიზი 2, ანალიზი 3 და ანალიზი 4) პაციენტებში მრავლობითი მიელომით, რომლებიც იღებდნენ კომბინირებულ თერაპიას დარატუმუმაბით. მონოთერაპიის და კომბინირებული თერაპიის შემდეგ დარატუმუბაბის „პროფილები“ კონცენტრაცია-დრო მსგავსი იყო. კომბინირებულ თერაპიაში ხაზოვან კლირენსთან დაკავშირებული ნახევარგამოყოფის საშუალო საანგარიშო პერიოდი იყო დაახლოებით 15-23 დღე.

ოთხი პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე (ანალიზი 1-4), სხეულის წონა იდენტიფიცირებული იყო როგორც დარატუმუმაბის კლირენსის  სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი კოვარიატი. ამრიგად, სხეულის წონის მიხედვით დოზის შერჩევა წარმოადგენს დოზის გაანგარიშების შესაბამის სტრატეგიას მრავლობითი მიელომით დაავადებულ პაციენტებში.

დარატუმუმაბის ფარმაკოკინეტიკის მოდელირება ჩატარდა ყველა რეკომენდებული დოზირების რეჟიმისთვის. მოდელირების შედეგებმა დაადასტურა, რომ პირველი დოზის ფრაქციული და ერთჯერადი ინფუზია უზრუნველყოფს მსგავს ფარმაკოკინეტიკას, გარდა მკურნალობის პირველ დღეს ფარმაკოკინეტიკური პროფილისა.

პაციენტთა განსაკუთრებულ8ი ჯგუფები

ასაკი და სქესი

ოთხი პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის საფუძველზე (1-4) პაციენტებში, რომლებსაც უტარდება მონოთერაპია ან კომბინირებული თერაპიის სხვადასხვა ვარიანტები (ანალიზი 1-4), ასაკი (დიაპაზონი: 31-93 წელი) არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას დარატუმუმაბის ფარმაკოკინეტიკაზე; დარატუმუმაბის ზემოქმედება მსგავსი იყო უფრო ახალგაზრდა (<65 წელი, n = 518) და ხანდაზმულ (≥ 65 წელი - <75 წელი, n = 761; და ≥ 75 წელი, n = 334) პაციენტებში.

კლინიკური მნიშვნელობის თვალსაზრისით, სქესს გავლენა არ მოუხდენია დარატუმუმაბის მოქმედებაზე პოპულაციურ ფარმაკოკინეტიკურ ანალიზებში.

პაციენტები თირკმლის ფუნქციის დარღვევით

არ ჩატარებულა დარატუმუმაბის კვლევები თირკმელების ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში. ჩატარდა ოთხი პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზი თირკმელების ფუნქციური მდგომარეობის შესახებ არსებული მონაცემების საფუძველზე პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ დარტუმუმაბს  მონოთერაპიის სახით ან კომბინირებულ თერაპიაში (ანალიზი 1-4), მათ შორის 441 პაციენტი თირკმლის ნორმალური ფუნქციით (კრეატინინის კლირენსი ≥90 მლ/წთ), 621 პაციენტი თირკმლის მსუბუქი უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი <90 და ≥60 მლ/წთ), 523 პაციენტი თირკმელების ფუნქციის საშუალო უკმარისობით (კრეატინინის კლირენსი <60 და ≥30 მლ/წთ) და 27 პაციენტი თირკმელების ფუნქციის მძიმე უკმარისობით ან ტერმინალური სტადიის თირკმლის უკმარისობის (კრეატინინის კლირენსი <30 მლ/წთ). პაციენტებს შორის თირკმელების ფუნქციის დარღვევით და ნორმალური ფუნქციონირებით არ გამოვლენილა კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები დარატუმუმაბის კონცენტრაციაში.

პაციენტები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით

არ ჩატარებულა დარატუმუმაბის კვლევები ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში. ღვიძლის ფუნქციის ცვლილებები, სავარაუდოდ, გავლენას არ მოახდენს დარატუმუმაბის ორგანიზმიდან გამოდევნაზე, რადგან IgG1 მოლეკულები, როგორიცაა დარატუმუმაბი, არ მეტაბოლიზდება ღვიძლის გზების მეშვეობით. ჩატარდა ოთხი პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზი პაციენტებში, რომლებიც იღებდნენ მონოთერაპიას ან კომბინირებულ თერაპიას დარატუმუმაბით (ანალიზი 1-4), მათ შორის 1404 პაციენტი ღვიძლის ნორმალური ფუნქციით (საერთო ბილირუბინი და ასპარტამინოტრანსფერაზა (ასტ) ≤ ნორმის ზედა ზღვარი (ნზზ), 189 პაციენტი ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი დარღვევით (საერთო ბილირუბინი 1.0 x 1.5 x ნზზ ან ასტ > ნზზ) და 8 პაციენტი ღვიძლის ფუნქციის ზომიერი (სბ > 1.5 x 3.0 x ნზზ, n = 7) ან მძიმე (სბ> 3.0 x ნზზ, n = 1) დარღვევით. პაციენტებში ღვიძლის ფუნქციის დარღვევით და ღვიძლის ნორმალური ფუნქციით, არ იყო გამოვლენილი დარატუმუმაბის კონცენტრაციაში არანაირი კლინიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავებები.

 

რასა

ოთხი პოპულაციური ფარმაკოკინეტიკური ანალიზის მონაცემების მიხედვით, პაციენტებში, რომლებიც იღებენ დარტუმუმაბს, როგორც მონოთერაპიას ან კომბინირებული თერაპიის სხვადასხვა ვარიანტების შემადგენლობაში (1-4 ანალიზები), დარატუმუმაბის ზემოქმედება ერთნაირი იყო ევროპეოიდული რასის (n = 1371) და სხვა რასების მონაწილეებში (n = 242).

5.3. წინაკლინიკური უსაფრთხოების მონაცემები

ტოქსიკოლოგიური მონაცემები მიღებული იქნა შიმპანზეზე დარატუმუმაბისა და მაკაკებზე სუროგატი ანტი-CD38-ანტისხეულის გამოკვლევების შედეგად. ქრონიკული ტოქსიკურობის კვლევა არ ჩატარებულა.

კანცეროგენურობა და მუტაგენურობა

ცხოველებზე გამოკვლევები არ ჩატარებულა დარატუმუმაბის კანცეროგენული პოტენციალის დასადგენად.

რეპროდუქციული ტოქსიკურობა

არ ჩატარებულა გამოკვლევები ცხოველების შობადობაზე ან განვითარებაზე დარატუმუმაბის პოტენციური ზემოქმედების შესაფასებლად.

ფერტილობა

ცხოველებზე გამოკვლევები არ ჩატარებულა მამაკაცთა და ქალთა ფერტილობაზე პოტენციური გავლენის განსაზღვრისთვის.

 

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1. დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

ყინულოვანი ძმარმჟავა

ნატრიუმის აცეტატის ტრიჰიდრატი

ნატრიუმის ქლორიდი

მანიტოლი

პოლისორბატი 20

საინექციო წყალი

6.2. შეუთავსებლობა.

ეს სამკურნალო პრეპარატი არ უნდა იყოს შერეული სხვა სამკურნალო საშუალებებთან ერთად, გარდა 6.6 ნაწილში აღნიშნულისა.

 

6.3 ვარგისიანობის ვადა

2 წელი.

არ გამოიყენოთ ვარგისიანობის ვადის გასვლის შემდეგ.

6.4 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვის დროს

შეინახეთ ორიგინალ შეფუთვაში, სინათლისგან დაცულ ადგილას, 2 °C-დან 8 °C-მდე ტემპერატურაზე. არ გაყინოთ! არ შეანჯღრიოთ!

მომზადების შემდეგ, ხსნარის შენახვა შესაძლებელია 2 °C-დან 8 °C-მდე ტემპერატურაზე სინათლისგან დაცულ ადგილას არაუმეტეს 24 საათის განმავლობაში.

შეინახეთ ბავშვებისთვის ხელმიუწვდომელ ადგილას!

6.5 გამოშვების ფორმა და შეფუთვა

კონცენტრატი საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად 20 მგ/მლ; 5 მლ ან 20 მლ კონცენტრატი I ტიპის მინის ფლაკონში, რეზინის საცობით დახურული, ალუმინის თავსახურით მოჭერილი და დაცული პლასტმასის თავსახურით.  პრეპარატის 1 ფლაკონი, სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქციასთან ერთად, მოთავსებულია მუყაოს კოლოფში.

 

6.6 განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები გამოყენებული სამკურნალო პრეპარატის ან ნარჩენების გამოყენებისა და განადგურებისას, რომლებიც წარმოიქმნება სამკურნალო პრეპარატის გამოყენების ან მასთან მუშაობის შემდეგ.

მთელი დარჩენილი სამკურნალო პრეპარატი და ნარჩენები უნდა განადგურდეს დადგენილი წესით.

 

გაცემის რეჟიმი:

ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი - II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით

 

7. მწარმოებელი

სილაგ აგ, შვეიცარია,

ჰოჰშტრასსე 201, შაფჰაუზენი.

 

7.1.  სარეგისტრაციო მოწმობის მფლობელი  მომხმარებელთა პრეტენზიების მიმღები ორგანიზაცია

შპს „ჯონსონ & ჯონსონ“

რუსეთის ფედერაცია, 121614, ქ. მოსკოვი, კრილატსკაიას ქ., 17/2

ტელ.: (495) 755-83-57;  ფაქსი: (495) 755-83-58

е-mail: [email protected]

8      სარეგისტრაციო მოწმობის ნომერი

9          პირველადი რეგისტრაციის/ხელახალი რეგისტრაციის თარიღი

10      ტექსტის გადასინჯვის თარიღი