METHOTREXATE KOCAK 500mg/20ml solution for injection vial 1

მეტოტრექსატი კოჩაკი საინექციო ხსნარი 50 მგ/5 მლ

კოჩაკი

პროდუქტის მოკლე მახასიათებლები

 1. სამკურნალო საშუალების დასახელება

მეტოტრექსატი კოჩაკი 50 მგ/5 მლ საინექციო ხსნარი

სტერილური, ციტოტოქსიური

 2. ხარისხობრივი და რაოდენობრივი შემადგენლობა

აქტიური ნივთიერება: 1 მლ ხსნარი შეიცავს 10 მგ მეთოტრექსატს. თითოეული 5 მლ ხსნარის ფლაკონი შეიცავს 50 მგ მეთოტრექსატს.

დამხმარე ნივთიერებები: ნატრიუმის ქლორიდი 0.484 მგ.

დამხმარე ნივთიერებებისთვის იხილეთ ნაწილი 6.1.

 3. ფარმაცევტული ფორმა

საინფუზიო კონცენტრირებული ხსნარი.

ყვითელი ფერის გამჭვირვალე ხსნარი.

 4. კლინიკური მახასიათებლები

4.1. თერაპიული ჩვენებები

კიბოს მკურნალობა

ავთვისებიანი დაავადებების მკურნალობა, მაგ., მწვავე ლიმფოციტური ლეიკემია, მენინგეალური ლეიკემია, არაჰოჯკინის ლიმფომა, თავისა და კისრის კარცინომა, საკვერცხეები, შარდის ბუშტი, საშვილოსნოს ყელის, კუჭის, მსხვილი ნაწლავის, სათესლე ჯირკვლის კიბო, ოსტეოსარკომა, ქორიოტროპული კარცინომა და სხვა. უროთელიუმის კარცინომა და ცენტრალური ნერვული სისტემის სიმსივნეები. მეტოტრექსატი შეიძლება დაინიშნოს ცალკე ან სხვა ციტოსტატიკურ პრეპარატებთან, ჰორმონებთან, რადიოთერაპიასთან და ქირურგიასთან ერთად.

 4.2. დოზირება და მიღების წესი

დოზირება/გამოყენების სიხშირე და ხანგრძლივობა

კიბოს მკურნალობა

მოზრდილები და ბავშვები

გარდა ინტრათეკალური შეყვანისა, სადაც რეკომენდებულია მაქსიმალური დოზა 15 მგ და მაქსიმალური კონცენტრაცია 5 მგ/მლ. დოზა ეფუძნება პაციენტის სხეულის წონას ან სხეულის ზედაპირის ფართობს. დოზები უნდა შემცირდეს ჰემატოლოგიური უკმარისობის და ღვიძლის ან თირკმლის უკმარისობის შემთხვევაში. უფრო დიდი დოზები (100 მგ-ზე მეტი) ჩვეულებრივ ინიშნება ინტრავენური ინფუზიით არა უმეტეს 24 საათის განმავლობაში. დოზის ნაწილი თავდაპირველად შეიძლება მიღებულ იქნეს სწრაფი ინტრავენური ინექციით.

დოზირების სქემა მნიშვნელოვნად განსხვავდება კლინიკური გამოყენების მიხედვით.

მეთოტრექსატი წარმატებით გამოიყენება სხვადასხვა სიმსივნური დაავადებების სამკურნალოდ, ცალკე და სხვა ციტოტოქსიურ პრეპარატებთან, ჰორმონებთან, რადიოთერაპიასთან ან ქირურგიულ ჩარევებთან ერთად. ამიტომ დოზირების სქემა მნიშვნელოვნად განსხვავდება კლინიკური გამოყენების მიხედვით, განსაკუთრებით მაშინ, როდესაც 150 მგ/მ2-ზე მეტია შეყვანილი. ამ მკურნალობის რეჟიმებს მოჰყვება კალციუმის ფოლინატის შეყვანა ნორმალური უჯრედების ტოქსიკური ზემოქმედებისგან დასაცავად.

კალციუმის ფოლინატის დოზა იცვლება მეტოტრექსატის შეყვანილი დოზის მიხედვით. ზოგადად, 150 მგ-მდე მიიღება გაყოფილი დოზებით ინტრამუსკულური ინექციის გზით, ინტრავენური ბოლუსის ინექციით ან ინტრავენური ინფუზიით, ან პერორალურად 12-24 საათის განმავლობაში. მომდევნო 48 საათის განმავლობაში 12-25 მგ ინტრამუსკულურად, ინტრავენურად ან 15 მგ პერორალურად (ერთი კაფსულა) მიიღება ყოველ 6 საათში. დამხმარე თერაპია ჩვეულებრივ იწყება მეთოტრექსატის ინფუზიის დაწყებიდან 8-24 საათის შემდეგ. მეტოტრექსატის დაბალი დოზით (100 მგ-ზე ნაკლები) შეყვანისას, კალციუმის ფოლინატის ერთი კაფსულა (15 მგ) ყოველ 6 საათში 48-72 საათის განმავლობაში შეიძლება საკმარისი იყოს.

შემდეგი დოზირებები მოცემულია მხოლოდ ნიმუშად:

ლეიკემია

·         3.3 მგ/მ² ერთხელ დღეში სხვა ციტოსტატიკური საშუალებებთან კომბინაციაში 4-6 კვირის განმავლობაში

·         2,5 მგ/კგ ყოველ ორ კვირაში.

·         30 მგ/მ² კვირაში შემანარჩუნებელ მკურნალობაში.

·         მაღალი დოზის რეჟიმი მდებარეობს 1-12 გ/მ2 (IV 1-6 საათი) შორის, მეორდება ყოველ 1-3 კვირაში.

·         20 მგ/მ² კვირაში ერთხელ სხვა ციტოსტატიკურ საშუალებებთან ერთად.

არა-ჰოჯკინის ლიმფომა

·       კომბინირებული თერაპია მერყეობს 500 მგ/მ²-დან 2000 მგ/მ²-მდე კვირაში ერთხელ ან 3-კვირიანი ინტერვალით.

·       7500 მგ/მ² IV კვირაში ერთხელ.

მკერდის კიბო

·    40 მგ/მ² IV ციტოსტატიკური საშუალებებით პირველ დღეს ან 1-3 დღეებში. დღეში ან 1-8. ყოველდღიურად ან წელიწადში 3-ჯერ. ქორიოკარცინომა და სხვა ტროფობლასტური სიმსივნეები

·         15-30 მგ დღეში 5 დღის განმავლობაში მკურნალობისას ერთი კვირის ან მეტი ინტერვალით.

გამოყენების მეთოდი

მოზრდილები და ბავშვები

მეტოტრექსატი შეიძლება დაინიშნოს ინტრამუსკულურად, ინტრავენურად, ინტრათეკალურად და ინტრაარტერიულად.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

თირკმლის უკმარისობა

მეთოტრექსატი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში. დოზირების რეჟიმი უნდა დარეგულირდეს კრეატინინის კლირენსისა და შრატში მეთოტრექსატის კონცენტრაციის მიხედვით.

·       თუ კრეატინინის კლირენსი (მლ/წთ) 50-ზე მეტია, შეიძლება დაინიშნოს 100% MTX- დოზა.

·       თუ კრეატინინის კლირენსი (მლ/წთ) არის 20-50, ინიშნება MTX დოზის 50%.

·       თუ კრეატინინის კლირენსი (მლ/წთ) არის <20, MTX არ უნდა იქნეს გამოყენებული.

ღვიძლის უკმარისობა

მეთოტრექსატი არ უნდა იქნას გამოყენებული პაციენტებში ღვიძლის აქტიური მწვავე დაავადების არსებობისას ან ანამნეზში ღვიძლის დაავადების არსებობისას, განსაკუთრებით თუ ეს არის ალკოჰოლით გამოწვეული. ასეთ შემთხვევებში, ის უნდა იქნას გამოყენებული უკიდურესი სიფრთხილით. თუ ბილირუბინის მნიშვნელობები არის >5 მგ/დლ (85,5 მკმოლ/ლ), მეტოტრექსატი უკუნაჩვენებია.

პედიატრიული პოპულაცია

არ არსებობს დოზირების რეკომენდაციები ბავშვებში მეთოტრექსატის გამოყენებისთვის.

გერიატრიული პოპულაცია

მეთოტრექსატი განსაკუთრებული სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული ხანდაზმულ პაციენტებში. ხანდაზმულებში შეიძლება საჭირო გახდეს დოზის შემცირება.

4.3. უკუჩვენებები

·       ჰიპერმგრძნობელობა მეტოტრექსატის ან პრეპარატის სხვა ინგრედიენტების მიმართ

·       ორსულობა და ლაქტაცია

·       ღვიძლის მნიშვნელოვანი დისფუნქცია ფიბროზის, ციროზის ან ჰეპატიტის ჩათვლით

·       სისხლის დისკრაზია, როგორიცაა ძვლის ტვინის ჰიპოპლაზია, ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია, ანემია

·       აქტიური ინფექციური დაავადებები, იმუნოდეფიციტის სინდრომის დიაგნოსტიკა

·        პირის ღრუს წყლულები და ცნობილი აქტიური კუჭ-ნაწლავის წყლულოვანი დაავადება

·         ალკოჰოლის გადაჭარბებული მოხმარება

·         სერიოზული, მწვავე ან ქრონიკული ინფექციები, როგორიცაა ტუბერკულოზი და აივ-ინფექცია

·         თირკმლის მძიმე უკმარისობა (კრეატინინის კლირენსი 20 მლ/წთ-ზე მეტი, იხ. ნაწილი 2).

·         ცოცხალ ვაქცინებთან ერთდროული გამოყენება.

4.4. სპეციალური გაფრთხილებები გამოყენების შესახებ და სიფრთხილის ზომები

ფატალური ტოქსიკურობა, რომელიც დაკავშირებულია ინტრავენურ და ინტრათეკალურ შეყვანასთან, აღწერილია დოზის არასწორი გამოთვლების გამო. განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო დოზის გაანგარიშებისას (იხ. ნაწილი 4.2).  სერიოზული ტოქსიკური რეაქციების რისკის გამო (რომელიც შეიძლება ფატალური იყოს), მეთოტრექსატი უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ სიცოცხლისათვის საშიში ნეოპლასტიკური დაავადებების დროს. სიკვდილიანობის შემთხვევები დაფიქსირდა მეტოტრექსატით ავთვისებიანი სიმსივნის მკურნალობის დროს. ექიმმა უნდა აცნობოს პაციენტს მკურნალობის რისკების შესახებ და პაციენტი მუდმივად უნდა იყოს ექიმის მეთვალყურეობის ქვეშ.

ნაყოფიერება

ცნობილია, რომ მეტოტრექსატი იწვევს ნაყოფიერების დაქვეითებას, ოლიგოსპერმიას, მენსტრუალური დისფუნქციას და ამენორეას ადამიანებში მკურნალობის დროს და მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ მცირე ხნით, რაც გავლენას ახდენს სპერმატოგენეზსა და ოოგენეზზე მისი მიღებისას; ითვლება, რომ ეს ეფექტები შექცევადია მკურნალობის შეწყვეტით.  

ტერატოგენურობა - რეპროდუქციული რისკი

მეთოტრექსატი იწვევს ემბრიოტოქსიკურობას, სპონტანურ აბორტს და ნაყოფის მანკებს ადამიანებში. ამიტომ, ნაყოფიერებაზე, სპონტანურ აბორტზე და თანდაყოლილ მანკებზე შესაძლო ზემოქმედების შესახებ უნდა მიეცეთ ინფორმაცია რეპროდუქციული ასაკის ქალ პაციენტებს. (იხილეთ ნაწილი 4.6). ორსულობა უნდა გამოირიცხოს მეტოტრექსატის გამოყენებამდე არაონკოლოგიურ ჩვენებებში. სქესობრივად მომწიფებული ქალების მკურნალობისას ეფექტური კონტრაცეფცია უნდა იქნას გამოყენებული მკურნალობის დროს და მინიმუმ ექვსი თვის განმავლობაში.

ინფორმაცია კონტრაცეფციის შესახებ მამაკაცებისათვის იხილეთ ნაწილში 4.6.

სიმსივნის ლიზისის სინდრომი

სხვა ციტოტოქსიური აგენტების მსგავსად, მეტოტრექსატმა შეიძლება გამოიწვიოს სიმსივნის ლიზისის სინდრომი პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ სწრაფად მზარდი სიმსივნე. შესაბამისი დამხმარე მკურნალობით და ფარმაკოლოგიური ზომების მიღებით შესაძლოა მსგავსი გართლებების თავიდან აცილება ან შემსუბუქება.

მეტოტრექსატი და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებები (აასპ)

მოულოდნელად მძიმე (მათ შორის ფატალური) მიელოსუპრესია, აპლასტიკური ანემია და კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობა დაფიქსირდა მეთოტრექსატით თერაპიის (ჩვეულებრივ მაღალი დოზებით) და არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების (არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების) ერთდროულ გამოყენებასთან (იხ. ნაწილი 4.5). მეთოტრექსატის ერთდროულმა გამოყენებამ რადიოთერაპიასთან შეიძლება გაზარდოს რბილი ქსოვილების ნეკროზისა და ოსტეონეკროზის რისკი. მეთოტრექსატის ინტრათეკალური და ინტრავენური შეყვანისას შეიძლება განვითარდეს მწვავე ენცეფალიტი და მწვავე ენცეფალოპათია, შესაძლოა ფატალური შედეგებით. ცერებრალური თიაქარი განვითარდა პაციენტებში პერივენტრიკულური ცნს-ის ლიმფომით, რომლებსაც მიიღეს მეტოტრექსატი ინტრათეკალურად.

მეტოტრექსატი და პლევრის გამონაჟონი/ასციტი

მეთოტრექსატი ნელ-ნელა გამოიყოფა დაგრივილი სითხიდან (მაგ., პლევრალური გამონაჟონი, ასციტი). ეს იწვევს გახანგრძლივებულ საბოლოო ნახევარგამოყოფის პერიოდს და მოულოდნელ ტოქსიკურობას. პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ სითხის მნიშვნელოვანი შეკავება, მკურნალობის დაწყებამდე რეკომენდებულია სითხის გადინების უზრუნველყოფა და პლაზმაში მეთოტრექსატის დონის მონიტორინგი.

თუ აღინიშნება სტომატიტი, დიარეა, ჰემატემეზი ან მუქი განავალი, მეთოტრექსატით თერაპია უნდა შეწყდეს, რადგან არსებობს სიკვდილის რისკი ჰემორაგიული ენტერიტის ან ნაწლავის პერფორაციის ან დეჰიდრატაციის გამო (იხ. ნაწილი 4.8).

ფოლიუმის მჟავას დეფიციტით გამოწვეულმა მდგომარეობებმა შეიძლება გაზარდონ მეტოტრექსატის ტოქსიკურობის რისკი.

ინტრათეკალური შეყვანისას ან მაღალი დოზებით მკურნალობისას, მეტოტრექსატი არ უნდა იყოს შერეული კონსერვანტების შემცველ ხსნარებთან (იხ. ასევე ნაწილი 6.6).

მეტოტრექსატის ხსნარები, რომლებიც შეიცავენ კონსერვანტს ბენზილ სპირტს, არ არის რეკომენდებული ჩვილებში გამოსაყენებლად. სასიკვდილო რესპირატორული უკმარისობის სინდრომი დაფიქსირდა ახალშობილებში კონსერვანტის ბენზილის სპირტის შემცველი ხსნარებით ინტრავენური მკურნალობის შემდეგ. სიმპტომები მოიცავს რესპირატორული პრობლემების სწრაფ დაწყებას, ჰიპოტენზიას, ბრადიკარდიას და გულ-სისხლძარღვთა კოლაფსს.

ინფექცია და იმუნოლოგიური პირობები

განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო, როდესაც მეთოტრექსატი გამოიყენება აქტიურ ინფექციასთან ერთად და ზოგადად უკუნაჩვენებია იმ პაციენტებში, რომლებსაც აქვთ იმუნური პასუხის აშკარა დათრგუნვა ან რომლებშიც ლაბორატორიული ტესტები მიუთითებს იმუნოდეფიციტზე. ზოგიერთ შემთხვევაში შეიძლება გამოვლინდეს პნევმონია, რამაც შესაძლოა გამოიწვიოს სუნთქვის უკმარისობა. ოპორტუნისტული ინფექციები, მათ შორის Pneumocystis carinii პნევმონია, რომელიც შეიძლება იყოს ფატალური, შეიძლება განვითარდეს მეტოტრექსატით თერაპიასთან ერთად. როდესაც პაციენტს აღენიშნება ფილტვის სიმპტომები, გასათვალისწინებელია Pneumocystis carinii პნევმონიის შესაძლებლობა (იხილეთ ნაწილი 4.8).

ვაქცინაცია

მეტოტრექსატმა შეიძლება გავლენა მოახდინოს თქვენს იმუნურ სისტემაზე და ვაქცინაციის შედეგებზე. მას ასევე შეუძლია გავლენა მოახდინოს თქვენი იმუნოლოგიური ტესტის შედეგებზე. არააქტიური ქრონიკული ინფექციები (მაგ. ჰერპეს ზოსტერი, ტუბერკულოზი, B ან C ჰეპატიტი) შეიძლება გამწვავდეს, ამიტომ განსაკუთრებული სიფრთხილეა საჭირო მათი არსებობისას. ცოცხალი ვირუსებით ვაქცინაცია არ არის რეკომენდებული.

კანის ტოქსიკურობა: ფოტოტოქსიკურობის რისკის გამო, პაციენტმა უნდა მოერიდოს მზის სხივებს და სოლარიუმს.

მკურნალობის შემდგომი დაკვირვება

პაციენტები, რომლებიც იღებენ მეთოტრექსატით თერაპიას, უნდა იმყოფებოდნენ მჭიდრო მონიტორინგის ქვეშ ტოქსიკური ეფექტების დაუყოვნებელი გამოვლენის უზრუნველსაყოფად. მკურნალობის წინა ანალიზები უნდა მოიცავდეს სისხლის სრულ რაოდენობას დიფერენციალური და თრომბოციტების რაოდენობის მიხედვით, ღვიძლის ფერმენტებს, B და C ჰეპატიტის ინფექციების ტესტებს, თირკმლის ფუნქციის ტესტს და გულმკერდის რენტგენს. მეთოტრექსატის ტოქსიკური ეფექტები შეიძლება აღინიშნოს დაბალი დოზებითაც კი და ამიტომ მნიშვნელოვანია პაციენტების მკაცრი მონიტორინგი. ადრეული გამოვლენის შემთხვევაში, არასასურველი ეფექტების უმეტესობა შექცევადია.

საჭიროა მათი მონიტორინგი მკურნალობის დაწყების შემდეგ ან დოზის ცვლილებისას ან მეტოტრექსატის დონის მომატების რისკის პერიოდებში (მაგ. დეჰიდრატაცია). საჭიროების შემთხვევაში უნდა ჩატარდეს ძვლის ტვინის ბიოფსია.

შრატში მეთოტრექსატის დონის მონიტორინგს შეუძლია მნიშვნელოვნად შეამციროს მეთოტრექსატის ტოქსიკურობა და საჭიროა შრატის მეთოტრექსატის დონის რუტინული მონიტორინგი დოზის ან თერაპიის პროტოკოლის მიხედვით.

ლეიკოპენია და თრომბოციტოპენია ჩვეულებრივ ვითარდება მეტოტრექსატის მიღებიდან 4-14 დღის შემდეგ. იშვიათ შემთხვევებში, ლეიკოპენიის განმეორება შეიძლება მოხდეს მეტოტრექსატის მიღებიდან 12-21 დღის შემდეგ. მეტოტრექსატით მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ სარგებელი აღემატება სერიოზული მიელოსუპრესიის რისკს (იხ. ნაწილი 4.2).

ჰემატოპოეზის დათრგუნვა

მეთოტრექსატით გამოწვეული ჰემატოპოეზის სუპრესია შეიძლება განვითარდეს მოულოდნელად და უსაფრთხო დოზების გამოყენებისას. ლეიკოციტების ან თრომბოციტების მნიშვნელოვანი შემცირების შემთხვევაში მკურნალობა დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და დაიწყოს შესაბამისი დამხმარე თერაპია. პაციენტებს უნდა მიეცეთ ინსტრუქცია, რომ შეატყობინონ ინფექციის დამახასიათებელი ნებისმიერი ნიშნისა და სიმპტომის გამოვლენის შესახებ ექიმს. პაციენტებში, რომლებიც ერთდროულად იღებენ ჰემატოტოქსიურ პრეპარატებს (მაგ., ლეფლუნომიდი) უნდა მოხდეს სისხლის უჯრედების დათვლა და თრომბოციტების მჭიდრო მონიტორინგი.

ღვიძლის ფუნქციის ტესტები

განსაკუთრებული ყურადღება უნდა მიექცეს ღვიძლის ტოქსიკურობის გამოვლენას. მკურნალობა არ უნდა დაიწყოს ან შეწყდეს ღვიძლის ფუნქციური ტესტების ან ღვიძლის ბიოფსიის რაიმე დარღვევების შემთხვევაში ან თუ ასეთი მდგომარეობა ვლინდება მკურნალობის დროს. ამ ტიპის დარღვევები ორ კვირაში უბრუნდება ნორმალურ მდგომარეობას, შემდეგ კი მკურნალობა შეიძლება გაგრძელდეს ექიმის გადაწყვეტილებით.

შემდგომი კვლევების ჩატარება აუცილებელია იმის დასადგენად, შეუძლია თუ არა მთელ რიგ ღვიძლის ქიმიურ ტესტებს ან III ტიპის კოლაგენის პროპეპტიდს ადეკვატურად გამოავლინოს ჰეპატოტოქსიურობა. ეს შეფასება უნდა განსხვავდებოდეს რისკ-ფაქტორების გარეშე და რისკ-ფაქტორების მქონე პაციენტებს შორის  (მაგ. ალკოჰოლის გადაჭარბებული მოხმარება, ღვიძლის ფერმენტების მუდმივი მატება, ღვიძლის დაავადების ისტორია, ღვიძლის მემკვიდრეობითი დარღვევების, შაქრიანი დიაბეტის, სიმსუქნის ოჯახური ისტორია და ჰეპატოტოქსიური პრეპარატების ან ქიმიკატების წინა გამოყენება და მეტოტრექსატით ან 1,5 გ ან მეტი კუმულაციური დოზებით ხანგრძლივი მკურნალობა).

ღვიძლთან დაკავშირებული ფერმენტების სკრინინგი შრატში: ტრანსამინაზების დონის გარდამავალი ნორმაზე ორ-სამჯერ მატება აღინიშნა პაციენტების 13-20%-ში. ღვიძლთან დაკავშირებული ფერმენტების მუდმივი მატების შემთხვევაში გასათვალისწინებელია დოზის შემცირება ან მკურნალობის შეწყვეტა.

ინსულინზე დამოკიდებული დიაბეტით დაავადებულ პაციენტებში უნდა ჩატარდეს მკაცრი მონიტორინგი ღვიძლის ციროზის განვითარებისა და ტრანსამინაზების დონის მომატების გამო. ღვიძლზე მათი პოტენციური ტოქსიკური ზემოქმედების გამო, დამატებითი ჰეპატოტოქსიური პრეპარატები არ უნდა დაინიშნოს მეთოტრექსატით თერაპიის დროს, გარდა გარდაუვალი აუცილებლობის შემთხვევისა, და ალკოჰოლის მოხმარება თავიდან უნდა იქნას აცილებული ან მნიშვნელოვნად შემცირდეს (იხ. ნაწილი 4.5). პაციენტებში, რომლებიც იღებენ სხვა ჰეპატოტოქსიურ საშუალებებს (მაგ. ლეფლუნომიდი) მეტოტრექსატთან ერთად, ღვიძლის ფერმენტების მონიტორინგი უნდა მოხდეს უფრო მჭიდროდ. იგივე გასათვალისწინებელია ჰემატოტოქსიური პრეპარატების ერთდროული მიღების შემთხვევაშიც.

ავთვისებიანი ლიმფომები შეიძლება განვითარდეს პაციენტებში, რომლებიც იღებენ მეტოტრექსატის დაბალ დოზას; ამ შემთხვევაში მეტოტრექსატი უნდა შეწყდეს. თუ ლიმფომები სპონტანურად არ რეგრესირდება, საჭიროა ციტოტოქსიური თერაპიის დაწყება.

თირკმლის ფუნქცია

თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში მეტოტრექსატით თერაპია უნდა ჩატარდეს თირკმლის ფუნქციის ტესტებისა და შარდის ანალიზით, რადგან თირკმლის ფუნქციის დარღვევამ შეიძლება შეამციროს მეტოტრექსატის ელიმინაცია, რაც გამოიწვევს სერიოზულ გვერდით რეაქციებს.

თირკმელების შესაძლო უკმარისობის შემთხვევაში (მაგ. ხანდაზმულ პაციენტებში), საჭიროა თირკმლის ფუნქციის მჭიდრო მონიტორინგი. ეს განსაკუთრებით ეხება იმ სამკურნალო საშუალებებთან ერთად მიღებისას, რომლებიც გავლენას ახდენენ მეტოტრექსატის ექსკრეციაზე, იწვევენ თირკმლის დაზიანებას (მაგ. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატები) ან პოტენციურად შეიძლება გამოიწვიოს ჰემატოპოეზის დარღვევა. დეჰიდრატაციამ ასევე შეიძლება გაზარდოს მეთოტრექსატის ტოქსიკურობა. რეკომენდებულია შარდის ალკალიზაცია და დიურეზი.

სასუნთქი სისტემა

შესაძლოა განვითარდეს მწვავე ან ქრონიკული ინტერსტიციული პნევმონია, რომელიც ხშირად ასოცირდება სისხლის ეოზინოფილიასთან, არსებობს ფატალური შედეგებიც.  სიმპტომები, როგორც წესი, მოიცავს სუნთქვის გაძნელებას, ხველას (განსაკუთრებით მშრალ, არაპროდუქტიულ ხველას) და სიცხეს და აუცილებელია პაციენტებმა აკონტროლონ ეს სიმპტომები ყოველი შემდგომი ვიზიტის დროს. პაციენტები უნდა იყვნენ ინფორმირებული პნევმონიის რისკის შესახებ და ურჩიონ დაუყოვნებლივ მიმართონ ექიმს სუნთქვის მუდმივი გაძნელების ან ხველების შემთხვევაში.

გარდა ამისა, მეტოტრექსატი, რომელიც გამოიყენება რევმატოლოგიურ და მასთან დაკავშირებულ ჩვენებებში, მოხსენებულია, რომ იწვევს ფილტვის ალვეოლურ სისხლდენას. ეს მდგომარეობა ასევე შეიძლება დაკავშირებული იყოს ვასკულიტთან ან სხვა თანმხლებ დაავადებებთან. ფილტვის ალვეოლარული სისხლდენის ეჭვის შემთხვევაში, დიაგნოზის დასადასტურებლად საჭიროა გადაუდებელი გამოკვლევების გათვალისწინება.

ფილტვების სიმპტომების მქონე პაციენტებში მეთოტრექსატით თერაპია უნდა შეწყდეს და უნდა ჩატარდეს დეტალური გამოკვლევა, გულმკერდის რენტგენის ჩათვლით, რათა გამოირიცხოს ინფექციის შესაძლებლობა. მეტოტრექსატით გამოწვეული ფილტვის დაავადების ეჭვის შემთხვევაში, კორტიკოსტეროიდებით მკურნალობა უნდა დაიწყოს და მეტოტრექსატით მკურნალობა არ უნდა განახლდეს. ფილტვის სიმპტომები საჭიროებენ სწრაფ დიაგნოზირებას და მეტოტრექსატით თერაპიის შეწყვეტას. პნევმონია შეიძლება განვთარდეს ნებისმიერი დოზით. ვიტამინის პრეპარატებმა ან სხვა პროდუქტებმა, რომლებიც შეიცავენ ფოლიუმის მჟავას, ფოლინის მჟავას ან მათ წარმოებულებს, შეიძლება შეამცირონ მეთოტრექსატის ეფექტურობა.

ბავშვები

მეთოტრექსატი სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პედიატრიულ პაციენტებში. მკურნალობა უნდა შეესაბამებოდეს ბავშვებისთვის გამოქვეყნებულ მკურნალობის მიმდინარე პროტოკოლებს. პედიატრიულ პაციენტებში მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემიით, რომლებიც მკურნალობენ მეტოტრექსატის შუალედური დოზით ინტრავენურად (1 გ/მ2), დაფიქსირდა სერიოზული ნეიროტოქსიკურობა, რომელიც ხშირად ვლინდება გენერალიზებული ან ფოკალური კრუნჩხვით და მოულოდნელად მზარდი სიხშირით. დიაგნოსტიკურმა კვლევებმა აჩვენეს, რომ სიმპტომურ პაციენტებს ჩვეულებრივ აღენიშნებათ ლეიკოენცეფალოპათია და/ან მიკროანგიოპათიური კალციფიკაციები.

ხანდაზმულები

შედარებით დაბალი დოზები უნდა იქნას გათვალისწინებული ხანდაზმულ პაციენტებში ღვიძლისა და თირკმელების ფუნქციის გაუარესების და ფოლიუმის მჟავის დონის შემცირების გამო. ეს პაციენტები უნდა იმყოფებოდნენ მკაცრი მეთვალყურეობის ქვეშ ტოქსიკურობის ადრეული ნიშნების გამოვლენაზე.

ეს სამკურნალო პროდუქტი შეიცავს 1 მმოლზე ნაკლებ (23 მგ) ნატრიუმს თითო "დოზაზე"; ასე რომ, ის რეალურად "ნატრიუმისგან თავისუფალია".

4.5. ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და ურთიერთქმედების სხვა ფორმები

ციპროფლოქსაცინი

შესაძლოა შემცირდეს მეტოტრეაქსატის ექსკრეცია (ტოქსიკურობის გაზრდილი რისკი).

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატები (აასპ)

არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატების მიღება არ უნდა მოხდეს მეტოტრექსატის წინ ან მაღალი დოზებით, რომელიც გამოიყენება ისეთი დაავადებების სამკურნალოდ, როგორიცაა ოსტეოსარკომა. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებებისა და მეტოტრექსატის მაღალი დოზებით გამოყენება, გავრცელებული ინფორმაციით, ზრდის და ახანგრძლივებს შრატში მეთოტრექსატის დონეს, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს სიკვდილი მძიმე ჰემატოლოგიური და კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობის შედეგად. არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო პრეპარატები და სალიცილატები აფერხებენ მეტოტრექსატის მილაკოვან სეკრეციას ცხოველურ მოდელებში. ცნობილია, რომ მას შეუძლია გაზარდოს მეთოტრექსატის დონე და გაზარდოს მისი ტოქსიკურობა. ამიტომ, არასტეროიდული ანთების საწინააღმდეგო საშუალებების და მეტოტრექსატის დაბალი დოზების ერთდროული თერაპია სიფრთხილით უნდა ჩატარდეს.

აზოტის ოქსიდი

აზოტის ოქსიდის გამოყენება აძლიერებს მეტოტრექსატის ეფექტს ფოლიუმის მეტაბოლიზმზე, რაც იწვევს ტოქსიკურობის გაზრდას, როგორიცაა მძიმე, არაპროგნოზირებადი მიელოსუპრესია და სტომატიტი, და შეიძლება გაზარდოს მძიმე, არაპროგნოზირებადი ნეიროტოქსიკურობა ინტრათეკალური შეყვანის შემთხვევაში. ეს ეფექტი შეიძლება შემცირდეს კალციუმის ფოლინატის მიღებით, მაგრამ აზოტის ოქსიდის და მეთოტრექსატის ერთდროული გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული.

ლეფლუნომიდი

მეტოტრექსატმა შეიძლება გაზარდოს პანციტოპენიის განვითარების რისკი ლეფლუნომიდთან ერთად გამოყენებისას.

პრობენეციდი

თირკმლის მილაკოვანი ტრანსპორტი მცირდება პრობენეციდის გამოყენებით და მეტოტრექსატთან ერთდროული გამოყენება თავიდან უნდა იქნას აცილებული.

პენიცილინები

პენიცილინებს შეუძლიათ შეამცირონ მეთოტრექსატის თირკმლის კლირენსი. ჰემატოლოგიური და კუჭ-ნაწლავის ტოქსიკურობა დაფიქსირდა მეტოტრექსატთან მაღალი და დაბალი დოზების კომბინირებული გამოყენებისას.

ორალური ანტიბიოტიკები

პერორალურმა ანტიბიოტიკებმა, როგორიცაა ტეტრაციკლინი, ქლორამფენიკოლი და არაშეწოვადი ფართო სპექტრის ანტიბიოტიკები, შეიძლება შეამცირონ მეტოტრექსატის ნაწლავური შეწოვა ან დათრგუნონ ენტეროჰეპატური მიმოქცევა ნაწლავური ფლორის ინჰიბირებით და, შესაბამისად, დათრგუნონ მეტოტრექსატის მეტაბოლიზმი ბაქტერიებით. იზოლირებულ შემთხვევებში აღინიშნა მიელოსუპრესიის მომატება მეტოტრექსატით ნამკურნალებ პაციენტებში, შესაძლოა ტუბულარული სეკრეციის შემცირების და/ან ტრიმეტოპრიმის/სულფამეთოქსაზოლის ადიტიური ანტიფოლატური ეფექტის გამო.

ქიმიოთერაპიული პროდუქტები

როდესაც მეთოტრექსატის მაღალი დოზები მიიღება პოტენციურად ნეფროტოქსიურ ქიმიოთერაპიულ საშუალებებთან (მაგ. ცისპლატინი) კომბინაციაში, შეიძლება მოხდეს თირკმელების ტოქსიკურობის გაზრდა.

რადიოთერაპია

მეთოტრექსატის ერთდროულმა გამოყენებამ რადიოთერაპიასთან შეიძლება გაზარდოს რბილი ქსოვილების ნეკროზისა და ოსტეონეკროზის რისკი.

ციტარაბინი

ციტარაბინთან და მეთოტრექსატთან ერთდროულმა მკურნალობამ შეიძლება გაზარდოს სერიოზული ნევროლოგიური გვერდითი ეფექტების რისკი, დაწყებული თავის ტკივილიდან ინსულტამდე, კომა და ინსულტის მსგავსი ეპიზოდები.

ჰეპატოტოქსიური პროდუქტები

ჰეპატოტოქსიურობის გაზრდის რისკი მეტოტრექსატის სხვა ჰეპტატოტოქსიურ პროდუქტებთან ერთად გამოყენებისას არ არის შესწავლილი. თუმცა, ზოგიერთ შემთხვევაში დაფიქსირდა ჰეპატოტოქსიურობა. პაციენტებში, რომლებიც იღებენ ერთდროულ მკურნალობას ცნობილი ჰეპატოტოქსიური ეფექტის მქონე წამლებთან (მაგ., ლეფლუნომიდი, აზათიოპრინი, სულფასალაზინი, რეტინოიდები) უნდა ჩატარდეს მკაცრი მონიტორინგი ჰეპატოტოქსიურობის გაზრდის ნიშნებზე.

თეოფილინი

მეტოტრექსატმა შეიძლება შეამციროს თეოფილინის კლირენსი. ამიტომ, მეთოტრექსატით თერაპიის ერთდროული გამოყენებისას უნდა მოხდეს თეოფილინის დონის მონიტორინგი.

მერკაპტოპურინი

მეტოტრექსატი ზრდის მერკაპტოპურინის დონეს პლაზმაში. ამიტომ, შესაძლოა საჭირო გახდეს მეთოტრექსატის და მერკაპტოპურინის კომბინირებული დოზის კორექტირება.

პრეპარატები, რომლებთაც ახასიათებთ ცილებთან ძლიერი შეკავშირება

მეტოტრექსატი ნაწილობრივ უკავშირდება შრატის ალბუმინს. სხვა მაღალ შეკავშირებულმა პრეპარატებმა, როგორიცაა სალიცილატები, ფენილბუტაზონი, ფენიტოინი და სულფონამიდები, შეიძლება გაზარდონ მეტოტრექსატის ტოქსიკურობა გადაადგილების გზით.

ფუროსემიდი

ფუროსემიდის და მეთოტრექსატის ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება გამოიწვიოს მეტოტრექსატის დონის მატება მილაკოვანი სეკრეციის კონკურენტული დათრგუნვის გამო.

ვიტამინები

ვიტამინის პრეპარატებმა, რომლებიც შეიცავენ ფოლიუმის მჟავას ან მის წარმოებულებს, შეიძლება გამოიწვიონ სისტემურად შეყვანილი მეტოტრექსატის პასუხის დაქვეითება, თუმცა ფოლიუმის მჟავას დეფიციტით გამოწვეულმა მდგომარეობებმა შეიძლება გაზარდონ მეტოტრექსატის ტოქსიკურობის რისკი.  

პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორი

ლიტერატურული მონაცემები მიუთითებს, რომ პროტონული ტუმბოს ინჰიბიტორებისა და მეთოტრექსატის ერთდროულმა გამოყენებამ, განსაკუთრებით მაღალი დოზებით, შეიძლება გამოიწვიოს მეთოტრექსატის და/ან მისი მეტაბოლიტების მაღალი და გახანგრძლივებული პლაზმური დონეები, რამაც შესაძლოა გამოიწვიოს მეთოტრექსატის ტოქსიკურობა.

დამატებითი ინფორმაცია სპეციალური პოპულაციების შესახებ

არ არის ჩატარებული ურთიერთქმედების კვლევები სპეციალურ პოპულაციებში.

პედიატრიული მოსახლეობა

პედიატრიულ პოპულაციაში ურთიერთქმედების კვლევები არ ჩატარებულა.

4.6. ორსულობა და ლაქტაცია

ზოგადი მითითბები

ორსულობის კატეგორია: X

რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალები / ჩასახვის საწინააღმდეგო საშუალებები (კონტრაცეფცია)

ქალები არ უნდა დაორსულდნენ მეთოტრექსატით მკურნალობის დროს და უნდა გამოიყენონ ეფექტური ჩასახვის საწინააღმდეგო საშუალება მეთოტრექსატით მკურნალობის დროს და სულ მცირე 6 თვის განმავლობაში მკურნალობის დასრულების შემდეგ (იხ. ნაწილი 4.4). მკურნალობის დაწყებამდე რეპროდუქციული ასაკის ქალები უნდა იყვნენ ინფორმირებული მეტოტრექსატთან ასოცირებული მალფორმაციების რისკის შესახებ და უნდა იქნას მიღებული შესაბამისი სიფრთხილის ზომები, როგორიცაა ორსულობის ტესტირება და ნებისმიერი არსებული ორსულობა საფუძვლიანად უნდა გამოირიცხოს. ორსულობის ტესტები უნდა განმეორდეს მკურნალობის დროს კლინიკურად საჭიროების შესაბამისად (მაგ. კონტრაცეპტივების შესვენების შემდეგ). რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე ქალ პაციენტებს უნდა მიეცეთ კონსულტაცია ორსულობის პრევენციისა და დაგეგმვის შესახებ.

ჩასახვის კონტროლი მამაკაცებში

უცნობია აღინიშნება თუ არა მეთოტრექსატი სპერმაში. მეტოტრექსატმა გამოავლინა გენოტოქსიურობა ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში, ასე რომ, სპერმის უჯრედებზე გენოტოქსიური ეფექტის რისკი სრულად არ არის გამორიცხული. შეზღუდული კლინიკური მტკიცებულება არ მიუთითებს მალფორმაციის ან სპონტანური აბორტის გაზრდილ რისკზე მეთოტრექსატის დაბალი დოზით (30 მგ/კვირაში ნაკლები) ზემოქმედების შემდეგ. უფრო მაღალი დოზებისთვის, არასაკმარისი მონაცემებია ხელმისაწვდომი მამის მხრიდან ზემოქმედების შემდეგ მალფორმაციების ან სპონტანური აბორტების რისკის შესაფასებლად.

პროაქტიული სიფრთხილის ზომების გათვალისწინებით, სქესობრივად აქტიურ მამრობითი სქესის პაციენტებს ან მათ პარტნიორ ქალებს ეძლევათ რეკომენდაცია გამოიყენონ საიმედო კონტრაცეფცია მამრობითი სქესის პაციენტის მკურნალობის დროს და მეტოტრექსატის შეწყვეტიდან სულ მცირე 6 თვის განმავლობაში. მამაკაცებმა არ უნდა გაიღონ სპერმა თერაპიის დროს ან მეტოტრექსატის შეწყვეტიდან 6 თვის განმავლობაში.

ორსულობის პერიოდი

მეტოტრექსატი უკუნაჩვენებია ორსულობის დროს არაონკოლოგიური ჩვენებების დროს (იხ. ნაწილი 4.3).

როგორც მამაკაცები, ასევე ქალები, რომლებიც იღებენ მეთოტრექსატს, უნდა იყვნენ ინფორმირებული რეპროდუქციული მხრივ არასასურველი ეფექტების პოტენციური რისკების შესახებ. რეპროდუქციული ასაკის ქალები სრულად უნდა იყვნენ ინფორმირებული ნაყოფისთვის პოტენციური საფრთხის შესახებ, თუ ისინი დაორსულდებიან მეთოტრექსატით მკურნალობის დროს. კიბოს ქიმიოთერაპიის დროს მეთოტრექსატი არ უნდა იქნას გამოყენებული ორსულებში ან რეპროდუქციული ასაკის ქალებში, რომლებიც შეიძლება დაორსულდნენ, თუ დედისთვის პოტენციური სარგებელი არ აღემატება ნაყოფისთვის მოსალოდნელ რისკს.

თუ დაორსულება მოხდა მეტოტრექსატით მკურნალობის დროს და მკურნალობიდან ექვსი თვის შემდეგ, უნდა მიეცეს პაციენტს სამედიცინო რჩევა ბავშვისთვის მავნე ზემოქმედების რისკის შესახებ მკურნალობის გამო და უნდა ჩატარდეს ულტრაბგერითი გამოკვლევა ნაყოფის ნორმალური განვითარების შესამოწმებლად.

ცხოველებზე ჩატარებულ კვლევებში მეტოტრექსატმა აჩვენა რეპროდუქციული ტოქსიკურობა, განსაკუთრებით პირველ ტრიმესტრში (იხ. ნაწილი 5.3). ნაჩვენებია, რომ მეტოტრექსატი არის ტერატოგენული ადამიანებში და ცნობილია, რომ იწვევს ნაყოფის სიკვდილს, სპონტანურ აბორტს და/ან თანდაყოლილ ანომალიებს (მაგ., კრანიოფიალური, გულ-სისხლძარღვთა, ცენტრალური ნერვული სისტემის და კიდურებთან დაკავშირებული ანომალიები).

მეტოტრექსატი არის ძლიერი ადამიანის ტერატოგენი, რომელსაც აქვს სპონტანური აბორტების, საშვილოსნოსშიდა ზრდის შეზღუდვის რისკი და თანდაყოლილი მანკების გაზრდილი რისკი ორსულობის დროს გამოყენების შემთხვევაში.

·   სპონტანური აბორტები დაფიქსირდა ორსულთა 42,5%-ში, რომლებიც მკურნალობდნენ მეთოტრექსატის დაბალი დოზით (30 მგ/კვირაში ნაკლები), ხოლო 22,5%-ში იმავე დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ მეტოტრექსატის გარდა სხვა პრეპარატებით.

·    ძირითადი თანდაყოლილი დეფექტები აღინიშნებოდა ცოცხლად დაბადებულთა 6.6%-ში ქალებში, რომლებიც ექვემდებარებოდნენ მეთოტრექსატის დაბალი დოზით თერაპიას ორსულობის დროს (30 მგ/კვირაში ნაკლები), ხოლო ცოცხლად დაბადებულთა დაახლოებით 4%-ში იმავე დაავადების მქონე პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ მეტოტრექსატის გარდა სხვა პრეპარატებით.

მიუხედავად იმისა, რომ არ არის საკმარისი მონაცემები ორსულობის დროს მეთოტრექსატის 30 მგ/კვირაში მაღალი ექსპოზიციის შესახებ, მოსალოდნელია სპონტანური აბორტისა და თანდაყოლილი მალფორმაციების უფრო მაღალი სიხშირე, განსაკუთრებით ონკოლოგიურ ჩვენებებში ჩვეულებრივ გამოყენებულ დოზებში.  დაფიქსირდა ნორმალური ორსულობა, როდესაც მეთოტრექსატის გამოყენება შეწყდა ჩასახვის წინ.

ონკოლოგიური ჩვენებების გამოყენებისას მეთოტრექსატი არ უნდა დაინიშნოს ორსულობის დროს, განსაკუთრებით ორსულობის პირველ ტრიმესტრში. ნებისმიერ შემთხვევაში, მკურნალობის სარგებელი უნდა შეფასდეს ნაყოფისთვის შესაძლო რისკებთან მიმართებაში. თუ პრეპარატი გამოიყენება ორსულობის დროს ან პაციენტი დაორსულდა მეტოტრექსატის მიღების დროს, პაციენტი უნდა იყოს ინფორმირებული ნაყოფისთვის პოტენციური რისკის შესახებ.

ლაქტაციის პერიოდი

მეტოტრექსატი გადადის დედის რძეში.

მეთოტრექსატის სერიოზული გვერდითი რეაქციების პოტენციალის გამო ძუძუთი კვებაზე მყოფ ჩვილებში, უნდა იქნას მიღებული გადაწყვეტილება ძუძუთი კვების შეწყვეტის ან პრეპარატის შეწყვეტის შესახებ, ქალისთვის პრეპარატის მნიშვნელობის გათვალისწინებით.

რეპროდუქციული უნარი/ნაყოფიერება

მეთოტრექსატი გავლენას ახდენს სპერმატოგენეზსა და ოოგენეზზე და შეუძლია შეამციროს ნაყოფიერება. ცნობილია, რომ მეთოტრექსატი იწვევს ოლიგოსპერმიას, მენსტრუალური დისფუნქციას და ამენორეას ადამიანებში. ეს ეფექტები უმეტეს შემთხვევაში შექცევადია მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. ონკოლოგიური ჩვენებების შემთხვევაში, ქალებს, რომლებიც გეგმავენ დაორსულებას, ურჩევენ მკურნალობამდე მიმართონ გენეტიკური კონსულტაციის ცენტრს, თუ ეს შესაძლებელია, ხოლო მამაკაცებმა უნდა მიიღონ რჩევა სპერმის კონსერვაციის შესაძლებლობის შესახებ მკურნალობის დაწყებამდე, რადგან მეთოტრექსატი შეიძლება იყოს გენოტოქსიური მაღალი დოზებით გამოყენებისას (იხ. ნაწილი 4.4).

4.7. ზეგავლენა ავტომობილის მართვისა და მექანიზმებთან მუშაობის უნარზე

თუ შეინიშნება არასასურველი ეფექტები, როგორიცაა ძილიანობა, შეუძლოდ ყოფნა და მხედველობის დაბინდვა, არ უნდა მართოთ ავტომობილი და არ გამოიყენოთ მექანიზმები.

4.8. არასასურველი ეფექტები

ჩვეულებრივი და მაღალი დოზებით მკურნალობა

არასასურველი ეფექტების სიხშირე და სიმძიმე დამოკიდებულია შეყვანილ დოზაზე, ექსპოზიციის ხანგრძლივობასა და მიღების მეთოდზე, მაგრამ არასასურველი ეფექტები შესაძლოა გამოვლინდეს ყველა დოზის გამოყენებისას და მკურნალობის დროს ნებისმიერ დროს.  არასასურველი ეფექტების უმეტესობა შეიძლება აღმოიფხვრას ადრეულ ეტაპზე გამოვლენისას. მძიმე რეაქციების განვითარების შემთხვევაში დოზა უნდა შემცირდეს ან მკურნალობა შეწყდეს და უნდა მოხდეს შესაბამისი ზომების მიღება (იხილეთ ნაწილი 4.9). თუ მეტოტრექსატით მკურნალობა უნდა განახლდეს, მკურნალობა უნდა დაიწყოს ფრთხილად მას შემდეგ, რაც მოხდება ამ მედიკამენტის გამოყენების მიზანშეწონილობის შეფასება. მეტი სიფრთხილეა საჭირო ტოქსიკურობის რეციდივის განვითარების მხრივ.  

ყველაზე ხშირად მოხსენებული გვერდითი მოვლენები მოიცავს წყლულოვან სტომატიტს, ლეიკოპენიას, გულისრევას და შებერილობას. სხვა ხშირად დაფიქსირებული არასასურველი ეფექტები მოიცავს უსიამოვნო შეგრძნებას, უჩვეულო დაღლილობას, შემცივნებას და ცხელებას, თავბრუსხვევას, ინფექციებისადმი წინააღმდეგობის დაქვეითებას.

ფოლინის მჟავით მკურნალობამ მაღალი დოზებით თერაპიის დროს შეიძლება შეაჩეროს ან შეამსუბუქოს რიგი არასასურველი ეფექტები. ლეიკოპენიის სიმპტომების არსებობისას რეკომენდებულია მკურნალობის დროებით შეწყვეტა.

ზოგადად, ითვლება, რომ გვერდითი ეფექტების სიხშირე და სიმძიმე დამოკიდებულია დოზაზე.

წამლის გვერდითი რეაქციები ჩამოთვლილია ქვემოთ სიხშირის მიხედვით.

სიხშირეები განისაზღვრება შემდეგნაირად:

ძალიან ხშირი (³1/10); ხშირი (³ 1/100-დან <1/10-მდე); არახშირი (³1/1000-დან <1/100-მდე); იშვიათი (³1/10000-დან <1/1000-მდე); ძალიან იშვიათი (<1/10,000), უცნობი (არ შეიძლება შეფასდეს არსებული მონაცემებით).

ინფექციები და ინვაზიები

ხშირი: ზოსტერი (ჰერპეს ზოსტერი)

ძალიან იშვიათი: ​​სეფსისი, ოპორტუნისტული ინფექციები (ზოგიერთ შემთხვევაში ფატალური), ციტომეგალოვირუსით გამოწვეული ინფექციები.

კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და დაუზუსტებელი ნეოპლაზმები (კისტებისა და პოლიპების ჩათვლით)

არახშირი: ლიმფომის ცალკეული შემთხვევები, რომლებიც ზოგიერთ შემთხვევაში ქრება მეთოტრექსატით მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ.

ძალიან იშვიათი: სიმსივნის ლიზისის სინდრომი

სისხლისა და ლიმფური სისტემის დაავადებები

ხშირი: ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია და ანემია

არახშირი: პანციტოპენია, აგრანულოციტოზი, ჰემატოპოეზის დარღვევები

იშვიათი: მეგალობლასტური ანემია

ძალიან იშვიათი: ​​ძვლის ტვინის მძიმე დეპრესია, აპლასტიკური ანემია, ლიმფადენოპათია, ეოზინოფილია და ნეიტროპენია, ლიმფოპროლიფერაციული დაავადებები

უცნობი: სისხლდენა, ჰემატომა

იმუნური სისტემის დაავადებები

არახშირი: ანაფილაქსიური რეაქციები, ალერგიული ვასკულიტი

ძალიან იშვიათი: ​​ჰიპოგამაგლობულინემია, იმუნოსუპრესია

მეტაბოლიზმი და კვების დაავადებები

იშვიათი: შაქრიანი დიაბეტი

ფსიქიატრიული დაავადებები

ძალიან იშვიათი: ​​უძილობა, კოგნიტური დისფუნქცია

უცნობი: ფსიქოზი

ნერვული სისტემის დაავადებები

ხშირი: თავის ტკივილი, დაღლილობა, თავბრუსხვევა

არახშირი: ვერტიგო, დაბნეული დეპრესია, კრუნჩხვები, გულყრა, ენცეფალოპათია

იშვიათი: მხედველობის მძიმე დაქვეითება, განწყობის ცვლილებები, პარეზი, მეტყველებაზე ზემოქმედება დიზართრიასა და აფაზიის ჩათვლით, მიელოპათია

ძალიან იშვიათი: ​​ტკივილი, კიდურების კუნთოვანი ასთენია ან პარესთეზია, მიასთენია, გემოს შეცვლა (მეტალის გემო), მენინგიტი (დამბლა, ღებინება), მწვავე ასეპტიური მენინგიტი.

თვალის დაავადებები

იშვიათი: მხედველობის დარღვევა, მხედველობის დაბინდვა

ძალიან იშვიათი: ​​კონიუნქტივიტი, რეტინოპათია, დროებითი სიბრმავე/მხედველობის დაკარგვა, პერიორბიტალური შეშუპება, ბლეფარიტი, ეპიფორა, ფოტოფობია.

ყურის და შუა ყურის დაავადებები

უცნობია: ტინიტუსი

გულის დაავადებები

იშვიათი: პერიკარდიუმის ტამპონადა, პერიკარდიული გამონაჟონი, პერიკარდიტი.

სისხლძარღვთა დაავადებები

არახშირი: ვასკულიტი

იშვიათი: ჰიპოტენზიის თრომბოემბოლიური მოვლენების რეაქციები (მათ შორის არტერიული თრომბოზი, ცერებრალური თრომბოზი, თრომბოფლებიტი, ღრმა ვენების თრომბოზი, ბადურის ვენების თრომბოზი, ფილტვის ემბოლია)

უცნობი: ცერებრალური შეშუპება, პეტექია

რესპირატორული, გულმკერდის დარღვევები და შუასაყარის დაავადებები

ხშირი: ფილტვის გართულებები ინტერსტიციული ალვეოლიტით/პნევმონიით და დაკავშირებული სიკვდილით (მეთოტრექსატით თერაპიის შემდეგ დოზისა და ხანგრძლივობის მიუხედავად). ტიპიური სიმპტომები შეიძლება იყოს: ზოგადი ავადმყოფობა; მშრალი, გამაღიზიანებელი ხველა ქოშინი, გულმკერდის ტკივილი, ცხელება. ასეთ გართულებებზე ეჭვის შემთხვევაში, მეტოტრექსატით თერაპია დაუყოვნებლივ უნდა შეწყდეს და გამოირიცხოს ინფექციები (პნევმონიის ჩათვლით).

არახშირი: ფილტვის ფიბროზი

იშვიათი: ფარინგიტი, აპნოე, ბრონქული ასთმა

ძალიან იშვიათი: ​​Pneumocystis carinii პნევმონია, ქოშინი, ფილტვების ქრონიკული ობსტრუქციული დაავადება. პნევმონიის ჩათვლით ასევე დაფიქსირდა ინფექციები. პლევრალური გამონაჟონი.

უცნობი: ფილტვის მწვავე შეშუპება

კუჭ-ნაწლავის დაავადებები

ძალიან ხშირი: მადის დაქვეითება, გულისრევა, ღებინება, მუცლის ტკივილი, პირის ღრუსა და ხახის ლორწოვანი გარსის ანთება და წყლულები (განსაკუთრებით მეტოტრექსატის მიღებიდან პირველი 24-48 საათის განმავლობაში), სტომატიტი და დისპეფსია.

ხშირი: დიარეა (განსაკუთრებით მეთოტრექსატის მიღებიდან პირველი 24-48 საათის განმავლობაში).

არახშირი: კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა და წყლულები, პანკრეატიტი

იშვიათი: ​​გინგივიტი, ენტერიტი, მელენა (სისხლიანი განავალი), მალაბსორბცია

ძალიან იშვიათი: ​​ჰემატემეზი (სისხლის ღებინება), ტოქსიკური მეგაკოლონი

უცნობია: ტოქსიკური მეგაკოლონი

ჰეპატობილიარული დაავადებები

ძალიან ხშირი: ღვიძლის ფერმენტების (ALT, AST), ტუტე ფოსფატაზის და ბილირუბინის მნიშვნელოვანი მატება

არახშირი: ღვიძლის გაცხიმოვნება, ფიბროზისა და ციროზის განვითარება (ხშირად ხდება ღვიძლის ფერმენტების რეგულარულად მონიტორინგის ნორმალური მაჩვენებლების მიუხედავად), დიაბეტური მეტაბოლიზმი, შრატის ალბუმინის დაქვეითება

იშვიათი: მწვავე ჰეპატიტი და ჰეპატოტოქსიურობა

ძალიან იშვიათი: აღინიშნა ქრონიკული ჰეპატიტის რეაქტივაცია, ღვიძლის მწვავე დეგენერაცია, მარტივი ჰერპეს ჰეპატიტი და ღვიძლის უკმარისობა (იხ. ნაწილი 4.4.).

უცნობი: მეტაბოლური დაავადებები

კანისა და კანქვეშა ქსოვილის დაავადებები

ხშირი: ქავილი, ეგზანთემა, ერითემა

არახშირი: ალოპეცია (თმის ცვენა), სტივენს-ჯონსონის სინდრომი, ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი (ლაიელის სინდრომი), კანის ჰერპეტიფორმული გამონაყარი, ფოტომგრძნობელობა, ჭინჭრის ციება, კანის პიგმენტაციის მომატება, რევმატიული კვანძების მომატება, ჰერპეს ზოსტერი, ფსორიაზული არეალის მტკივნეული დაზიანებები, მძიმე ტოქსიკური რეაქციები, ვასკულიტი

იშვიათი: აკნე, პეტექია, ექსიმოზი, მულტიფორმული ერითემა, ფრჩხილების პიგმენტაციის მომატება, კანის ერითემატოზული გამონაყარი

ძალიან იშვიათი: ​​ფურუნკულოზი, ტელანგიექტაზია, მწვავე პარონიქია. ასევე დაფიქსირდა ნოკარდიოზი, ჰისტოპლაზმა და კრიპტოკოკური მიკოზი და გავრცელებული ჰერპეს სიმპლექსი. ალერგიული ვასკულიტი და საოფლე ჯირკვლების მიდამოების ანთება.

უცნობი: ექსფოლიაციური დერმატიტი, კანის ნეკროზი

კუნთოვანი სისტემის დარღვევები, შემაერთებელი ქსოვილისა და ძვლის დაავადებები

არახშირი: ოსტეოპოროზი, ართრალგია, მიალგია

იშვიათი: სტრესული მოტეხილობა

უცნობი: ყბის ოსტეონეკროზი (მეორე ხარისხის ენფოპროლიფერაციული დაავადებები)

თირკმელებისა და საშარდე გზების დაავადებები

არახშირი: შარდის ბუშტის ანთება და წყლული (შესაძლოა ჰემატურიით), დიზურია

იშვიათი: თირკმლის უკმარისობა, ოლიგურია, ანურია, აზოტემია, ჰიპერურიკემია, შრატში კრეატინინისა და შარდოვანას მაღალი დონე.

ძალიან იშვიათი: ​​პროტეინურია.

რეპროდუქციული სისტემის და სარძევე ჯირკვლების დაავადებები

არახშირი: ვაგინალური ანთება და წყლულები.

ძალიან იშვიათად: ​​ლიბიდოს დაქვეითება, იმპოტენცია, ოლიგოსპერმია, მენსტრუაციის დარღვევა, ვაგინალური გამონადენი, უნაყოფობა, გინეკომასტია.

ზოგადი დარღვევები და გართულებები გამოყენების ადგილზე

არახშირი: სერიოზული ალერგიული რეაქციები, რომელიც პროგრესირებს ანაფილაქსიურ შოკამდე: ცხელება, ჭრილობების შეხორცების დარღვევა.

კვლევები

ძალიან ხშირი: ტრანსამინაზების შექცევადი მატება,

ხშირი: ღვიძლის ფერმენტების მკვეთრი მატება, ცისტიტი.

ძალიან იშვიათად: ​​ფურუნკულოზი.

ტრავმა და მოწამვლა

ძალიან იშვიათი: „გახსენების“ ფენომენი დაფიქსირდა როგორც რადიაციის ზემოქმედების, ისე მზის სხივებით დაზიანებულ კანზე.

ორგანოთა სისტემური ტოქსიკურობა, ლიმფომა

ავთვისებიანი ლიმფომა, რომელიც შეიძლება გადავიდეს რემისიაში მეთოტრექსატით თერაპიის შეწყვეტის შემდეგ, შეიძლება განვითარდეს პაციენტებში, რომლებიც იღებენ თერაპიას დაბალი დოზით და, შესაბამისად, შეიძლება არ მოითხოვონ ციტოტოქსიური თერაპია. უპირველეს ყოვლისა, მეტოტრექსატი უნდა შეწყდეს და თუ ლიმფომა არ განვითარდა, უნდა დაიწყოს შესაბამისი მკურნალობა.

ჰემატოლოგიური დარღვევები

მეტოტრექსატმა შეიძლება დათრგუნოს ჰემატოპოეზი და გამოიწვიოს ანემია, აპლასტიკური ანემია, პანციტოპენია, ლეიკოპენია, ნეიტროპენია და/ან თრომბოციტოპენია. მეტოტრექსატი სიფრთხილით უნდა დაინიშნოს ავთვისებიანი სიმსივნეების და ჰემატოპოეზის გამომწვევი ფაქტორების მქონე პაციენტებში. სიმსივნური დაავადებების მკურნალობისას მეთოტრექსატით მკურნალობა უნდა ჩატარდეს მხოლოდ იმ შემთხვევაში, თუ პოტენციური სარგებელი აღემატება მიელოსუპრესიის რისკს.

ფილტვების მხრივ

მეტოტრექსატით გამოწვეული ფილტვის დაავადება, მათ შორის მწვავე ან ქრონიკული ინტერსტიციული პნევმონია, არის პოტენციურად საშიში გართულება, რომელიც შეიძლება მოხდეს მკურნალობის დროს ნებისმიერ დროს. ეს არასასურველი ეფექტი დაფიქსირდა დაბალი დოზებით და ყოველთვის არ ქრება მთლიანად. დაფიქსირდა გარდაცვალების შემთხვევებიც. ფილტვების ჩართვა ან სიმპტომები, როგორიცაა მშრალი, არაპროდუქტიული ხველა, ცხელება, გულმკერდის ტკივილი, ქოშინი, ჰიპოქსემია და არასპეციფიკური პნევმონიტი, რომელიც წარმოიქმნება გულმკერდის რენტგენის ინფილტრაციასთან ან მეთოტრექსატით თერაპიასთან, შეიძლება მიუთითებდეს პოტენციურად სერიოზულ დაზიანებაზე და საჭიროებს მკურნალობის შეწყვეტას და ფრთხილად გამოკვლევას. ფილტვების ცვლილებები შეიძლება მოხდეს ყველა დოზის მიღებისას. უნდა გამოირიცხოს ინფექციის შესაძლებლობა (პნევმონიის ჩათვლით).

კუჭ-ნაწლავის მხრივ

თუ ვლინდება ღებინება, დიარეა ან სტომატიტი, რომელიც იწვევს დეჰიდრატაციას, მეთოტრექსატით თერაპია უნდა შეწყდეს პაციენტის გამოჯანმრთელებამდე. ლეტალური შედეგი შეიძლება განვითარდეს ჰემორაგიული ენტერიტის და ნაწლავის პერფორაციის გამო. მეთოტრექსატი განსაკუთრებული სიფრთხილით უნდა იქნას გამოყენებული პეპტიური წყლულის ან წყლულოვანი კოლიტის მქონე პაციენტებში. სტომატიტის პრევენცია ან შემსუბუქება შესაძლებელია ფოლინის მჟავას პირის ღრუს სავლებით.

ღვიძლის მხრივ

მეტოტრექსატი შეიცავს მწვავე ჰეპატიტის და ქრონიკული (ფიბროზი და ციროზი) ჰეპატოტოქსიურობის პოტენციურ რისკს. ქრონიკული ტოქსიკურობა პოტენციურად ფატალურია და ჩვეულებრივ ხდება ხანგრძლივი გამოყენების შემდეგ (ჩვეულებრივ 2 წლის ან მეტის შემდეგ) და 1,5 გ-ზე მეტი ჯამური კუმულაციური დოზის შემდეგ. ფსორიაზის მქონე პაციენტებში ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ ჰეპატოტოქსიურობა კუმულაციური დოზის პროპორციულია და ძლიერდება ალკოჰოლიზმის, ჭარბი წონის, დიაბეტის და ასაკის გამო.

ღვიძლის ფერმენტების მნიშვნელობების გარდამავალი გაუარესება ხშირად აღინიშნება მეთოტრექსატით მკურნალობის შემდეგ და ჩვეულებრივ არ საჭიროებს მკურნალობის კორექტირებას. ღვიძლის პათოლოგიური მაჩვენებლები და/ან შრატის ალბუმინის დაქვეითება შეიძლება მიუთითებდეს მძიმე ჰეპატოტოქსიურობაზე.

ეტოტრექსატმა გამოიწვია B ჰეპატიტის ინფექციების რეაქტივაცია და C ჰეპატიტის ინფექციების გამწვავება, ზოგიერთ შემთხვევაში სიკვდილამდე. B ჰეპატიტის რეაქტივაციის ზოგიერთი შემთხვევა დაფიქსირდა მეტოტრექსატის მიღების შეწყვეტის შემდეგ. კლინიკური და ლაბორატორიული ტესტები უნდა ჩატარდეს ღვიძლის ნებისმიერი დაავადების გამოვლენის გამოსაკვლევად პაციენტებში B ან C ჰეპატიტის წინა ინფექციით. ამ კვლევებზე დაყრდნობით, მეთოტრექსატით მკურნალობა შეიძლება არ იყოს მიზანშეწონილი გარკვეული პაციენტებისთვის. ღვიძლის ფუნქციის დარღვევის შემთხვევაში შეიძლება გამწვავდეს მეტოტრექსატის არასასურველი ეფექტები (განსაკუთრებით სტომატიტი).

თირკმლების მხრივ

მეტოტრექსატმა შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის დაზიანება, რამაც შეიძლება გამოიწვიოს თირკმლის მწვავე უკმარისობა. მაღალი დოზებით თერაპიის შემდეგ, თირკმლის ფუნქცია შეიძლება გაუარესდეს იმდენად, რამდენადაც მეთოტრექსატის ექსკრეცია დათრგუნულია მეთოტრექსატის სისტემური ტოქსიკურობის შედეგად. თირკმლის უკმარისობის თავიდან ასაცილებლად რეკომენდებულია შარდის ალკალიზაცია და სითხის ადექვატური მიღება (მინიმუმ 3ლ/დღეში). რეკომენდებულია შრატის მეთოტრექსატის და თირკმლის ფუნქციის გაზომვა.

კანის მხრივ

ფატალური კანის რეაქციები, მათ შორის ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი (ლაიელის სინდრომი), სტივენს-ჯონსონის სინდრომი და მულტიფორმული ერითემა, დაფიქსირდა ზოგიერთ შემთხვევაში მეტოტრექსატის ერთჯერადი ან განმეორებითი დოზებით პერორალური, ინტრამუსკულური, ინტრავენური ან ინტრათეკალური მკურნალობიდან რამდენიმე დღეში. რადიაციული დერმატიტი და მზის დამწვრობა შეიძლება გამოვლინდეს მეთოტრექსატის გამოყენების შემდეგ.

ცნს-ის მხრივ

არსებობს შეტყობინებები ლეიკოენცეფალოპათიის შესახებ მეთოტრექსატით ინტრავენური მკურნალობის შემდეგ პაციენტებში, რომლებიც გადიან კრანიოსპინალურ რადიოთერაპიას. მწვავე ლიმფობლასტური ლეიკემიის მქონე ბავშვებში, რომლებიც მკურნალობდნენ ინტრავენური მეტოტრექსატის ზომიერად მაღალი დოზებით (1 გ/მ2) აღინიშნა მძიმე ნეიროტოქსიურობა, რომელიც ხშირად ვლინდება გენერალიზებული ან ფოკალური კრუნჩხვით, რასაც ახასიათებს სიხშირის მოულოდნელი მატება. რენტგენოლოგიურმა გამოკვლევებმა ხშირად აჩვენა ლეიკოენცეფალოპათია და/ან მიკროანგიოპათიური კალციფიკაცია სიმპტომურ პაციენტებში.

ქრონიკული ლეიკოენცეფალოპათია ასევე დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ მეტოტრექსატის განმეორებით მაღალი დოზებით ფოლინის მჟავასთან ერთად, თუნდაც თანმხლები კრანიალური რადიოთერაპიის გარეშე. მეთოტრექსატით მკურნალობის შეწყვეტა ყოველთვის არ იწვევს სრულ აღდგენას. ლეიკოენცეფალოპათია ასევე დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ მეტოტრექსატის ტაბლეტებით.

გარდამავალი მწვავე ნევროლოგიური სინდრომი დაფიქსირდა პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობდნენ მაღალი დოზებით. ამ ნევროლოგიური სინდრომის გამოვლინებები შეიძლება მოიცავდეს არანორმალურ ქცევას, ფოკალურ სენსორმოტორულ სიმპტომებს, მათ შორის დროებით სიბრმავეს და პათოლოგიურ რეფლექსებს. ზუსტი მიზეზი გაურკვეველია.

აღწერილია ნევროლოგიური გვერდითი ეფექტების შემთხვევები, დაწყებული თავის ტკივილიდან დამბლამდე, კომა და ინსულტის მსგავსი ეპიზოდები, განსაკუთრებით ბავშვებში და მოზარდებში, რომლებიც იღებენ პრეპარატს ციტარაბინთან ერთად.

ინტრათეკალური მკურნალობა

სისტემ-ორგანული კლასი	ხშირი (³ 1/100-დან <1/10-მდე)
ცენტრალური და პერიფერიული ნერვული სისტემის დაავადებები	თავის ტკივილი, ქიმიური არაქნოიდიტი, ქვემწვავე ნეიროტოქსიკურობა, ნეკროზული დემიელინიზებელი ლეიკოენცეფალოპათია
კუჭ-ნაწლავის დარღვევები	გულისრევა და ღებინება
ზოგადი დარღვევები და გართულებები შეყვანის ადგილას	წვა

ქიმიურ არაქნოიდიტს, რომელიც შეიძლება განვითარდეს მეტოტრექსატის ინტრათეკალური მიღებიდან რამდენიმე საათის შემდეგ, ახასიათებს თავის ტკივილი, ზურგის ტკივილი, კისრის გამკვრივება, ღებინება, ცხელება, მენინგიტი და პლეოციტოზი ცერებროსპინალურ სითხეში, როგორც ბაქტერიული მენინგიტის დროს. არაქნოიდიტი ჩვეულებრივ ქრება რამდენიმე დღეში.

ქვემწვავე ნეიროტოქსიურობა, ხშირია ხშირად განმეორებითი ინტრათეკალური შეყვანის შემდეგ, უპირველეს ყოვლისა, გავლენას ახდენს თავის ტვინის ან ზურგის ტვინში მოტორულ ფუნქციებზე. შეიძლება განვითარდეს პარაპარეზი/პარაპლეგია, ერთი ან მეტი ზურგის ნერვული ფესვის ჩართვა, ტეტრაპლეგია, ცერებრალური დისფუნქცია, კრანიალური ნერვის დამბლა და ეპილეფსიური კრუნჩხვები.

ნეკროზული დემიელინიზებული ლეიკოენცეფალოპათია შეიძლება მოხდეს ინტრათეკალური თერაპიის დაწყებიდან რამდენიმე თვის ან წლის შემდეგ. მდგომარეობას ახასიათებს ფარული დასაწყისი, პროგრესირებადი ნევროლოგიური გაუარესება დაბნეულობა, გაღიზიანება და ძილიანობა. საბოლოო ჯამში შეიძლება მოხდეს მძიმე დემენცია, დიზართრია, ატაქსია, სპასტიურობა, კრუნჩხვები და კომა. მდგომარეობა შეიძლება ფატალური იყოს. ლეიკოენცეფალოპათია ძირითადად ვითარდება პაციენტებში, რომლებიც იღებენ დიდი რაოდენობით ინტრათეკალურ მეთოტრექსატს კრანიალურ რადიოთერაპიასთან და/ან სისტემურად შეყვანილ მეთოტრექსატთან ერთად.

მეთოტრექსატის ინტრათეკალური შეყვანის შემდეგ (მენინგეალური ანთება, გარდამავალი ან მუდმივი პარეზი, ენცეფალოპათია) საჭიროა ნეიროტოქსიურობის ნიშნების მონიტორინგი.

კანცეროგენეზი, მუტაგენეზი და ნაყოფიერების დაქვეითება

ცნობილია, რომ მეტოტრექსატი იწვევს ქრომოსომულ დაზიანებას ცხოველებში სომატურ უჯრედებში და ადამიანებში ძვლის ტვინის უჯრედებში. ეს ეფექტები დროებითია და შექცევადია. ის იწვევს ნეოპლაზიის (ლიმფომის, ჩვეულებრივ შექცევადი) გაზრდის რისკს პაციენტებში, რომლებიც მკურნალობენ მეტოტრექსატით, მაგრამ მტკიცებულებები არასაკმარისია სრული შეფასებისთვის. ცნობილია, რომ მეტოტრექსატი იწვევს ნაყოფიერების დაქვეითებას, ოლიგოსპერმიას, მენსტრუალური დისფუნქციას და ამენორეას ადამიანებში მკურნალობის დროს და მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ მოკლე დროში, და გავლენას ახდენს სპერმატოგენეზსა და ოოგენეზზე მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ, დაფიქსირდა ეფექტები, რომლებიც, როგორც ჩანს, შეცვლილი იყო მკურნალობის შეწყვეტის შემდეგ. გარდა ამისა, მეთოტრექსატი იწვევს ემბრიოტოქსიკურობას, სპონტანურ აბორტს და ნაყოფის ანომალიებს ადამიანებში. ამიტომ, რეპროდუქციული ასაკის პაციენტებს უნდა აცნობონ ნაყოფიერებაზე ზემოქმედების შესაძლო რისკის შესახებ. ორსულობა უნდა გამოირიცხოს მეტოტრექსატის გამოყენებამდე. თუ სქესობრივად მომწიფებული ქალები მკურნალობენ, უნდა იქნას გამოყენებული ეფექტური კონტრაცეფცია მკურნალობის დროს და მკურნალობიდან სულ მცირე ექვსი თვის განმავლობაში.  

საეჭვო გვერდითი რეაქციების შეტყობინება

პრეპარატის ლიცენზირების შემდეგ დიდი მნიშვნელობა აქვს საეჭვო გვერდითი რეაქციების შესახებ შეტყობინებას. ეს შეტყობინება იძლევა წამლის სარგებლის/რისკის ბალანსის მუდმივი მონიტორინგის საშუალებას. ჯანდაცვის თანამშრომლებს მოეთხოვებათ შეატყობინონ ნებისმიერი საეჭვო გვერდითი რეაქციის შესახებ თურქეთის ფარმაკოლოგიის ცენტრს (TÜFAM). (www.titck.gov.tr; ელ. ფოსტა: [email protected]; ტელ: 0 800 314 00 08; ფაქსი: 0 312 218 35 99).  

4.9. დოზის გადაჭარბება და მკურნალობა

პროდუქტის დოზის გადაჭარბების გამოცდილება ზოგადად დაკავშირებულია ორალურ და ინტრათეკალურ თერაპიასთან, თუმცა დოზის გადაჭარბება ასევე დაფიქსირდა ინტრავენური და ინტრამუსკულარული შეყვანისას. პერორალური დოზის გადაჭარბების შესახებ შეტყობინებები ჩვეულებრივ გამოწვეულია ყოველდღიური შემთხვევებიდან და არა ყოველკვირეული მიღებიდან. პერორალური დოზის გადაჭარბების შესახებ შეტყობინებები ჩვეულებრივ გამოწვეულია ყოველდღიური შემთხვევებიდან და არა ყოველკვირეული მიღებიდან. სიმპტომები, რომლებიც ხშირად აღინიშნება პერორალური დოზის გადაჭარბების შემდეგ, მათ შორის ფარმაკოლოგიური დოზებით არის გამოვლენილი ნიშნები და სიმპტომები, როგორიცაა განსაკუთრებით ლეიკოპენია, თრომბოციტოპენია, ანემია, პანციტოპენია, ნეიტროპენია, მიელოსუპრესია, მუკოზიტი, სტომატიტი, პირის ღრუს წყლულები, გულისრევა, ღებინება, ეს არის ჰემატოლოგიური და კუჭ-ნაწლავის რეაქციები, როგორიცაა კუჭ-ნაწლავის წყლული და კუჭ-ნაწლავის სისხლდენა. ზოგიერთ შემთხვევაში, სიმპტომები არ დაფიქსირებულა. არსებობს ცნობები სიკვდილიანობის შესახებ, რომლებიც დაკავშირებულია დოზის გადაჭარბებასთან. ამ შემთხვევებში ასევე დაფიქსირდა მდგომარეობები, მათ შორის სეფსისი ან სეპტიური შოკი, თირკმლის უკმარისობა და აპლასტიკური ანემია. ინტრათეკალური დოზის გადაჭარბების ყველაზე გავრცელებული სიმპტომებია ცენტრალური ნერვული სისტემის სიმპტომები, მათ შორის თავის ტკივილი, გულისრევა და ღებინება, კრუნჩხვები ან გულყრა და მწვავე ტოქსიკური ენცეფალოპათია. ზოგიერთ შემთხვევაში, სიმპტომები არ დაფიქსირებულა. იყო შეტყობინებები გარდაცვალების შესახებ ინტრათეკალური დოზის გადაჭარბების შემდეგ. ასევე არის შეტყობინებები ცერებრული თიაქრის შესახებ მომატებული ინტრაკრანიალური წნევით და ტოქსიკური ენცეფალოპათია კონკრეტულ შემთხვევებში.

რეკომენდებული მკურნალობა

ანტიდოტით თერაპია: ფოლინის მჟავა უნდა დაინიშნოს პარენტერალურად მეტოტრექსატის დოზის შესაბამისი დოზით და, შეძლებისდაგვარად, თუ შესაძლებელია, ის უნდა მიეცეს ერთი საათის განმავლობაში. აღინიშნა, რომ ფოლინის მჟავა ამცირებს ტოქსიკურობას და ეწინააღმდეგება მეტოტრექსატის ჭარბი დოზის ეფექტს. ფოლინის მჟავით მკურნალობა უნდა დაიწყოს რაც შეიძლება მალე. რაც უფრო გრძელია ინტერვალი მეთოტრექსატის მიღებასა და ფოლინის მჟავას დაწყებას შორის, მით უფრო ნაკლებად ეფექტური იქნება ფოლიუმის მჟავა ტოქსიკური ეფექტების ჩახშობაში. შრატში მეთოტრექსატის კონცენტრაციის მონიტორინგი აუცილებელია ფოლინის მჟავას ოპტიმალური დოზის და მკურნალობის ხანგრძლივობის დასადგენად.

დოზის გადაჭარბების შემთხვევაში შეიძლება საჭირო გახდეს ჰიდრატაცია და ალკალიზაცია, რათა თავიდან აიცილოს მეტოტრექსატის და/ან მისი მეტაბოლიტების დალექვა თირკმლის მილაკებში. არც სტანდარტული ჰემოდიალიზი და არც პერიტონეალური დიალიზი არ არის ნაჩვენები, რომ გაზრდის მეთოტრექსატის ელიმინაციას. მეთოტრექსატით მოწამვლისას შეიძლება სცადოთ მწვავე პერიოდული ჰემოდიალიზი და მაღალი გამტარიანობის დიალიზატორების გამოყენება.

ინტრათეკალური დოზის გადაჭარბებამ შეიძლება მოითხოვოს ინტენსიური სისტემური დამხმარე ზომები, როგორიცაა ფოლიუმის მჟავის მაღალი დოზების სისტემური შეყვანა, ტუტე დიურეზი, CSF მწვავე დრენაჟი და პარკუჭოვანი ლუმბალური პერფუზია.

5. ფარმაკოლოგიური თვისებები 

5.1. ფარმაკოდინამიკური თვისებები

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი: ანტინეოპლასტიური და იმუნომოდულატორული საშუალებები/ფოლიუმის მჟავას ანალოგები

ათქ კოდი: L01BA01.

მეთოტრექსატი არის ფოლიუმის მჟავას წარმოებული ციტოტოქსიური აგენტების კლასიდან, რომელიც ცნობილია როგორც ანტიმეტაბოლიტები. ის განსაკუთრებით მოქმედებს უჯრედების გაყოფის "S" ფაზაში, აფერხებს დიჰიდროფოლატის ტეტრაჰიდროფოლატად გარდაქმნას, რაც საჭიროა დნმ-ის სინთეზისა და უჯრედული რეპლიკაციის ფუნქციის საფეხურებში, დიჰიდროფოლატ რედუქტაზას ფერმენტის კონკურენტული ინჰიბირებით. აქტიურად პროლიფერირებული ქსოვილები, როგორიცაა ავთვისებიანი უჯრედები, ძვლის ტვინი, ნაყოფის უჯრედები, ბუკალის და ნაწლავის ლორწოვანი გარსი და შარდის ბუშტის უჯრედები, ზოგადად უფრო მგრძნობიარეა მეტოტრექსატის ზემოქმედების მიმართ. როდესაც ავთვისებიან ქსოვილებში უჯრედული პროლიფერაცია უფრო მეტია, ვიდრე ნორმალურ ქსოვილებში, ამან შეიძლება ხელი შეუშალოს ავთვისებიანობის განვითარებას ნორმალური ქსოვილების შეუქცევადი დაზიანების გარეშე. მეტოტრექსატს ასევე გააჩნია იმუნოსუპრესიული მოქმედება, ნაწილობრივ ლიმფოციტების პროლიფერაციის დათრგუნვის შედეგად. მიუხედავად იმისა, რომ აღნიშნული მექანიზმები მოიცავს იმუნოსუპრესიულ და/ან ანთების საწინააღმდეგო ეფექტებს, წამლის მოქმედების მექანიზმი რევმატოიდული ართრიტის მართვაში უცნობია.

5.2. ფარმაკოკინეტიკური თვისებები

ზოგადი მახასიათებლები

აბსორბცია

მეთოტრექსატი ზოგადად მთლიანად შეიწოვება პარენტერალური მიღების შემდეგ. ინტრამუსკულური შეყვანის შემდეგ შრატში პიკური დონე მიიღწევა 30-60 წუთში.

0,1მგ კგ-ზე დოზებით (მეტოტრექსატი) მეთოტრექსატი მთლიანად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან, უფრო მაღალი პერორალური დოზები შეიძლება მთლიანად იქნეს აბსორბირებული. შრატში პიკური კონცენტრაცია მიიღწევა 0,5-2 საათის განმავლობაში ინტრავენური, ინტრამუსკულარული ან ინტრაარტერიული შეყვანის შემდეგ. შრატში კონცენტრაცია მეთოტრექსატის პერორალური მიღების შემდეგ შეიძლება იყოს ოდნავ დაბალი, ვიდრე ინტრავენური ინექციის შემდეგ.

განაწილება

ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, განაწილების საწყისი მოცულობა არის დაახლოებით 0,18 ლ/კგ (სხეულის წონის 18%) და წონასწორული განაწილების მოცულობა არის დაახლოებით 0,4-0,8 ლ/კგ (სხეულის წონის 40%). მეტოტრექსატი კონკურენციას უწევს შემცირებულ ფოლიატებს უჯრედულ მემბრანებში აქტიური გავლისთვის ერთ გადამზიდავზე დამოკიდებული აქტიური სატრანსპორტო ფუნქციის დახმარებით. პრეპარატი ფართოდ არის გავრცელებული სხეულის ქსოვილებში, ყველაზე მაღალი კონცენტრაციით თირკმელებში, ნაღვლის ბუშტში, ელენთაში, ღვიძლში და კანში. მეტოტრექსატი ინახება თირკმელებში რამდენიმე კვირის განმავლობაში და ღვიძლში თვეების განმავლობაში. შრატში გახანგრძლივებული კონცენტრაცია და ქსოვილის დაგროვება შეიძლება გამოწვეული იყოს განმეორებითი დღიური დოზირების შედეგად. მეტოტრექსატი გადის პლაცენტურ ბარიერს და ნაწილდება დედის რძეში. შრატში მეთოტრექსატის დაახლოებით 50% უკავშირდება ცილებს.

მეტოტრექსატი არ კვეთს ჰემატოენცეფალურ ბარიერს თერაპიული რაოდენობით პერორალურად ან პარენტერალურად მიღებისას. პრეპარატის მაღალი CSF კონცენტრაცია მიიღწევა ინტრათეკალური შეყვანით. მეტოტრექსატი შექცევადად აკავშირებს პლევრის ექსუდატს ან მუცლის ასციტს, რაც იწვევს ორგანიზმიდან მნიშვნელოვნად დაგვიანებულ ელიმინაციას (იხილეთ ნაწილი 4.4.).

ერთ კვლევაში მეთოტრექსატს ახასიათებდა შრატისმიერი ნახევარგამოყოფის პერიოდი 2-4 საათის განმავლობაში ინტრამუსკულარული შეყვანის შემდეგ. 0.06 მგ/კგ ან მეტი პერორალური დოზების შემდეგ, პრეპარატს ახასიათებდა შრატისმიერი ნახევარგამოყოფის პერიოდი 2-დან 4 საათამდე. თუმცა შრატში ნახევარგამოყოფის პერიოდი იზრდება 8-10 საათამდე 0.037 მგ/კგ პერორალური დოზების მიღებისას.

ბიოტრანსფორმაცია

მეტოტრექსატი მეტაბოლიზდება სამ ძირითად ფორმად: 7-ჰიდროქსიმეტოტრექსატი ღვიძლში წარმოიქმნება ალდეჰიდდეჰიდროგენაზას მიერ, განსაკუთრებით მაღალი დოზის ინფუზიის შემდეგ; მიუხედავად იმისა, რომ მას აქვს 200-ჯერ დაბალი მიდრეკილება დიჰიდროფოლატ რედუქტაზას მიმართ, მას შეუძლია როლი შეასრულოს მეთოტრექსატის უჯრედში შეწოვაში, პოლიგლუტამილაციაში და დნმ-ის სინთეზის ინჰიბირებაში. 2,4-დიამინო-ნმეთილპტეროინის მჟავა (DAMPA) წარმოიქმნება ნაწლავში ბაქტერიული კარბოქსიპეპტიდაზას მიერ. მეთოტრექსატის ინტრავენური შეყვანის შემდეგ, შარდში მეტაბოლიტების მხოლოდ 6% არის DAMPA.

მეტოტრექსატის პოლიგლუტიმაცია იწვევს წამლის უჯრედშიდა დაგროვებას, რომელიც არ არის სტაბილურ მდგომარეობაში მეტოტრექსატის უჯრედგარე კონცენტრაციით. როდესაც მეთოტრექსატი და ბუნებრივი ფოლატები კონკურენციას უწევენ პოლიგლუტამილ სინთეტაზას ფერმენტს, უჯრედშიდა მეთოტრექსატის მაღალი კონცენტრაცია გამოიწვევს პოლიგლუტამატის სინთეზის გაზრდას, პრეპარატის ციტოტოქსიურ ეფექტს.

ელიმინაცია

მეტოტრექსატის ტერმინალური ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 3-დან 10 საათს ფსორიაზის ან რევმატოიდული ართრიტის მქონე პაციენტებში ან პაციენტებში, რომლებიც იღებენ დაბალი დოზების ანტინეოპლასტიკურ თერაპიას (<30 მგ/მ2). პაციენტებში, რომლებიც იღებენ მეთოტრექსატის მაღალ დოზებს, საბოლოო ნახევარგამოყოფის პერიოდი შეადგენს 8-დან 15 საათამდე. გამოყოფის ძირითადი გზა არის თირკმელებით და დამოკიდებულია შეყვანილ დოზაზე და შეყვანის გზაზე. ინტრავენური შეყვანისას, შეყვანილი დოზის 80-90% გამოიყოფა უცვლელი სახით შარდით 24 საათის განმავლობაში. შეზღუდულია ნაღვლის გამოყოფა შეყვანილი დოზის 10% ან ნაკლები. ვარაუდობენ, რომ მეთოტრექსატს ახასიათებს ენტეროჰეპატური ცირკულაცია.

პრეპარატი ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით გლომერულური ფილტრაციისა და აქტიური ტრანსპორტის გზით. მცირე რაოდენობით გამოიყოფა განავლით, შესაძლოა ნაღვლის საშუალებით. მეტოტრექსატს აქვს ორფაზიანი ელიმინაციის გზა. თუ მეთოტრექსატის ექსკრეცია დაქვეითებულია, კუმულაცია უფრო სწრაფად ხდება თირკმლის ფუნქციის დარღვევის მქონე პაციენტებში. გარდა ამისა, სხვა სუსტი ორგანული მჟავების, როგორიცაა სალიცილატების ერთდროულმა გამოყენებამ შეიძლება დათრგუნოს მეტოტრექსატის კლირენსი.

წრფივობა/არაწრფივობა 

მონაცემები არ არის ხელმისაწვდომი.

5.3. პრეკლინიკური მონაცემები უსაფრთხოების შესახებ

ცხოველებზე ჩატარებულმა კვლევებმა აჩვენა, რომ მეთოტრექსატი არღვევს ნაყოფიერებას და არის ემბრიოტოქსიური, ფეტოტოქსიური და ტერატოგენული. მეტოტრექსატი არის მუტაგენური in vivo და in vitro, მაგრამ მისი კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია, რადგან მღრღნელებში კანცეროგენურობის კვლევებმა განსხვავებული შედეგი მისცა. ქრონიკული ტოქსიკურობის კვლევებმა თაგვებში, ვირთხებსა და ძაღლებში აჩვენა ტოქსიკური ეფექტები კუჭ-ნაწლავის დაზიანებების, მიელოსუპრესიის და ჰეპატოტოქსიურობის სახით.

6. ფარმაცევტული თვისებები

6.1. დამხმარე ნივთიერებების ჩამონათვალი

·         ნატრიუმის ქლორიდი

·         საინექციო წყალი

6.2. შეუთავსებლობა

იგი შეუთავსებელია ძლიერ ოქსიდანტებთან და ძლიერ მჟავებთან. ხსნარი იმღვრევა ან ნალექი ჩნდება, როდესაც ქლორპრომაზინის ჰიდროქლორიდი შერეულია დროპერიდოლთან, იდარუბიცინთან, მეტოკლოპრამიდის ჰიდროქლორიდთან, ჰეპარინის ხსნართან, პრედნიზოლონის ნატრიუმის ფოსფატთან და პრომეთაზინის ჰიდროქლორიდთან.

6.3. შენახვის ვადა

24 თვე.

6.4. განსაკუთრებული სიფრთხილის ზომები შენახვისას

ინახება არაუმეტეს 25˚C ტემპერატურაზე, სინათლისაგან დაცულ, ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას და საწყის შეფუთვაში.

6.5. შეფუთვის ფორმა და შემცველობა

შეფუთვა შეიცავს 1 ფლაკონს, რომელიც შეიცავს 50 მგ მეთოტრექსატს 5 მლ-ში.

6.6. ადამიანური გამოყენების სამკურნალო პროდუქტის ნარჩენების განადგურება და სხვა სპეციალური ღონისძიებები

პარენტერალური მეთოტრექსატის პრეპარატები არ შეიცავს ანტიმიკრობულ ნივთიერებას. გამოუყენებელი კონცენტრირებული საინექციო ხსნარი უნდა განადგურდეს. პარენტერალური მეთოტრექსატის პრეპარატები სტაბილურია 24 საათის განმავლობაში, როდესაც განზავებულია შემდეგი ინტრავენური საინფუზიო სითხეებით: 0,9% ნატრიუმის ქლორიდი, გლუკოზა, ნატრიუმის ქლორიდი და გლუკოზა. სხვა მედიკამენტები არ უნდა იყოს შერეული მეტოტრექსატთან იმავე საინფუზიო ჭურჭელში.

ციტოტოქსიური პრეპარატების გამოყენება

ციტოტოქსიური პრეპარატები უნდა იქნას გამოყენებული მხოლოდ დანიშნულ ადგილებში, გამოცდილი პერსონალის მიერ. სამუშაო მაგიდა დაფარული უნდა იყოს ერთჯერადი პლასტმასის შთამნთქმელი ქაღალდით. უნდა იქნას გამოყენებული დამცავი ხელთათმანები და სათვალეები, რათა თავიდან იქნას აცილებული წამლის შემთხვევითი კონტაქტი თვალებთან და კანთან. მეტოტრექსატი არ არის ვეზიკანტი და არ აზიანებს კანს მასთან შეხებისას. მაგრამ ის დაუყოვნებლივ უნდა დაიბანოთ წყლით. დროებითი ჩხვლეტა შეიძლება განიკურნოს კრემით. თუ არსებობს მეთოტრექსატის გარკვეული რაოდენობის სისტემური შეწოვის რისკი ნებისმიერი გზით, უნდა მიეცეს კალციუმის ლეიკოვორინი. ორსულმა პერსონალმა არ უნდა გამოიყენოს ციტოციტოზური პრეპარატები.

ნებისმიერი დაღვრილი ან ნარჩენი მასალა უნდა განადგურდეს დაწვის გზით. ჩვენ არ გვაქვს რაიმე კონკრეტული რეკომენდაცია წვის ტემპერატურასთან დაკავშირებით. ციტოსტატიკების გამოიყენება უნდა მოხდეს შესაბამისი ინსტრუქციების მიხედვით.

7. ლიცენზიის მფლობელი

კოჩაკ ფარმა ილაჩ ვე ქიმია სანაი ა.ს.

მაჰმუთბეი მაჰ. 2477. სოკ. No:23 ბაღჩილარი/სტამბოლი

8. ლიცენზიის ნომერი

208/60

9. პირველადი ლიცენზიის გაცემის თარიღი/ლიცენზიის განახლების თარიღი

პირველადი ლიცენზიის გაცემის თარიღი: 27.07.2006  

ლიცენზიის განახლების თარიღი:

10. სამკურნალო საშუალების გამოყენების ინსტრუქციის ტექსტის განახლების თარიღი: