პრეპარატის სამედიცინო გამოყენების ინსტრუქცია

 

ფემარა^®

(FEMARA^®)

 

შემადგენლობა:

მოქმედი ნივთიერება: ლეტროზოლი (letrozole);

1 ტაბლეტი შეიცავს 2,5 მგ ლეტროზოლს;

დამხმარე ნივთიერებები: სილიციუმის დიოქსიდი კოლოიდური უწყლო; მიკროკრისტალური ცელულოზა; ლაქტოზა, მონოჰიდრატი; მაგნიუმის სტეარატი; სიმინდის სახამებელი; ნატრიუმის სახამებელ გლიკოლატი; ჰიდროქსიპროპილმეთილცელულოზა; პოლიეთილენგლიკოლი 8000; ტალკი; პიგმენტური სუსპენზია, თეთრი, პიგმენტური სუსპენზია, ყვითელი.

წამლის ფორმა.

აპკიანი გარსით დაფარული ტაბლეტები.

ფარმაკოთერაპიული ჯგუფი.

სიმსივნის საწინააღმდეგო ჰორმონალური საშუალებები და ჰორმონების ანტაგონისტები. არომატაზას არასტეროიდული ინჰიბიტორები. ათქ კოდი L02B G04.

კლინიკური თვისებები.

ჩვენებები.

ლეტროზოლის გამოყენება არ არის ნაჩვენები ჰორმონ-ნეგატიური დაავადების დროს.

ლეტროზოლი ნაჩვენებია შემდეგი დაავადებების შემთხვევებში:

·         ადრეულ სტადიებზე სარძევე ჯირკვლის ჰორმონ-პოზიტიური ინვაზიური კიბოს ადიუვანტური თერაპია ქალებში მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში;

·         ადრეულ სტადიებზე სარძევე ჯირკვლის ინვაზიური კიბოს გახანგრძლივებული ადიუვანტური თერაპია ქალებში მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში, რომლებსაც ჩაუტარდათ სტანდარტული ადიუვანტური თერაპია ტამოქსიფენით ხუთი წლის განმავლობაში;

·         სარძევე ჯირკვლის ჰორმონ-დამოკიდებული გავრცელებული კიბოს პირველი ხაზის თერაპია ქალებში მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში;

·         სარძევე ჯირკვლის კიბოს გავრცელებული ფორმების მკურნალობა რეციდივის ან დაავადების პროგრესირების შემდეგ ქალებში მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში (ბუნებრივი ან ხელოვნურად გამოწვეული), რომლებსაც მანამდე უტარდებოდათ თერაპია ანტიესტროგენებით;

·         ნეოადიუვანტური თერაპია ქალებში მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში სარძევე ჯირკვლის ჰორმონ-პოზიტიური, HER2-ნეგატიური კიბოთი, იმ შემთხვევებში, როდესაც ქიმიოთერაპია არ გამოიყენება, ხოლო სასწრაფო ქირურგიული ჩარევა არ იყო ნაჩვენები.

უკუჩვენებები.

მომატებული მგრძნობელობა აქტიური ნივთიერების ან პრეპარატის სხვა ნებისმიერი კომპონენტის მიმართ.

მენოპაუზის წინა პერიოდისთვის დამახასიათებელი ენდოკრინული სტატუსი.

ორსულობა, ძუძუთი კვების პერიოდი.

გამოყენების წესი და დოზები.

დოზირების რეჟიმი.

მოზრდილი პაციენტები.

პრეპარატ ფემარას^® რეკომენდებული დოზა შეადგენს 2,5 მგ-ს დღე-ღამეში ერთხელ ყოველდღიურად. ადიუვანტური და გახანგრძლივებული ადიუვანტური თერაპიის დროს, პრეპარატ ფემარათი^® მკურნალობა უნდა გაგრძელდეს 5 წლის განმავლობაში ან ვიდრე არ დადგება დაავადების რეციდივი. ლეტროზოლის ფართო საბაზისო კვლევაში ტამოქსიფენთან შედარებით ადიუვანტური თერაპიის პირობებში არ გამოვლენილა არავითარი უპირატესობა ეფექტურობის და უსაფრთხოების თვალსაზრისით მოცემული პრეპარატების თანმიმდევრული გამოყენებისას ლეტროზოლის 5 წლის განმავლობაში ხამგრძლივ გამოყენებასთან შედარებით. დაავადების მეტასტაზური ფორმის მქონე პაციენტ ქალებში პრეპარატ ფემარას^® მიღება უნდა გაგრძელდეს მანამდე, სანამ დაავადების პროგრესირების ნიშნები არ გახდება აშკარა. ნეოადიუვანტური (ოპერაციის წინა) რეჟიმის პირობებში სიმსივნის ზომების ოპტიმალურად შემცირების მისაღწევად პრეპარატ ფემარას^® მიღება უნდა გაგრძელდეს 4-8 თვის განმავლობაში. არასაკმარისი პასუხის შემთხვევაში უნდა შეწყდეს პრეპარატ ფემარას^® მიღება, დაიგეგმოს ქირურგიული ჩარევა და/ან განიხილოს პაციენტთან მკურნალობის შემდგომი ვარიანტები.

პაციენტების განსაკუთრებული ჯგუფები.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევები. 

ღვიძლის ფუნქციის მსუბუქი ან საშუალო ხარისხის სიმძიმის დარღვევების (კლასი A და B ჩაილდ-პიუს სკალის მიხედვით) მქონე პაციენტებში პრეპარატ ფემარას^® დოზის კორექცია არ მოითხოვება. მონაცემები ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევების მქონე პაციენტებში არასაკმარისია, შესაბამისად ღვიძლის მძიმე დარღვევების მქონე პაციენტები (კლასი C ჩაილდ-პიუს სკალის მიხედვით) უნდა იმყოფებოდნენ ექიმის საგულდაგულო მეთვალყურეობის ქვეშ.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევები.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში, როდესაც კრეატინინის კლირენსი შეადგენს ≥10 მლ/წთ-ს, პრეპარატის დოზების კორექცია არ მოითხოვება. მონაცემები არასაკმარისია თირკმლის ფუნქციის დარღვევების მქონე პაციენტებში, როდესაც  კრეატინინის კლირენსი შეადგენს <10 მლ/წთ-ს.

ბავშვები.

პრეპარატ ფემარას^® გამოყენება არ არის რეკომენდებული ბავშვებსა და მოზარდებში. პრეპარატ ფემარას^® უსაფრთხოება და ეფექტურობა ბავშვებსა და 18 წლამდე ასაკის მოზარდებში დაუდგენელია. მონაცემები შეზღუდულია და შეუძლებელია რეკომენდებული დოზის დადგენა.

ხანდაზმული პაციენტები.

ხანდაზმულ პაციენტებში პრეპარატის დოზების კორექცია არ მოითხოვება.

 

გამოყენების წესი.

პრეპარატი ფემარა^® მიიღება პერორალურად, კვებისგან დამოუკიდებლად, რადგან საკვები ზეგავლენას არ ახდენს პრეპარატის შეწოვის ხარისხზე.

პაციენტმა უნდა მიიღოს გამოტოვებული დოზა დაუყოვნებლივ, როგორც კი გაახსენდება ამის შესახებ. მაგრამ თუ უკვე მოახლოებულია შემდეგი დოზის მიღების დრო, პაციენტმა უნდა გამოტოვოს დავიწყებული დოზა და განაახლოს დოზირების რეგულარული რეჟიმი. დოზების გაორმაგება დაუშვებელია, რადგანაც 2,5 მგ რეკომენდებული ყოველდღიური დოზის გადაჭარბებისას აღინიშნა სისტემური ექსპოზიციის გადაჭარბებული პროპორციულობა.

გვერდითი რეაქციები.

ზოგადად პრეპარატი ფემარა^® კარგად აიტანებოდა ყველა კვლევაში, როგორც პირველი და მეორე ხაზის თერაპიის ფარგლებში სარძევე ჯირკვლის გავრცელებული კიბოს მკურნალობისას, ასევე ადრეულ სტადიებზე სარძევე ჯირკვლის კიბოს ადიუვანტური თერაპიის და სარძევე ჯირკვლის კიბოს გახანგრძლივებული ადიუვანტური თერაპიის დროს იმ ქალებში, რომლებსაც მანამდე ჩაუტარდათ სტანდარტულ ადიუვანტური თერაპია ტამოქსიფენით.

პაციენტების თითქმის 1/3-ის შემთხვევაში, რომლებიც ღებულობდნენ პრეპარატ ფემარას^® მკურნალობის მეტასტაზური და ნეოადიუვანტური რეჟიმების ფარგლებში, გვერდითი რეაქციები დაფიქსირდა დაახლოებით 81%-ში ადიუვანტური რეჟიმის (ორივე ჯგუფში - პრეპარატი ფემარა^® და ტამოქსიფენი), 87-88%-ში უწყვეტი მკურნალობის (ხანგრძლივობის მედიანა 60 თვე) და თითქმის 80%-ში გახანგრძლივებული ადიუვანტური თერაპიის დროს (პრეპარატი ფემარა^®, პლაცებო, მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა 60 თვე). ზოგადად, დაფიქსირებული გვერდითი რექციები ძირითადად მსუბუქი ან საშუალო სიმძიმის იყო და ხშირ შემთხვევაში უკავშირდებოდა ესტროგენების დეფიციტს. ყველაზე ხშირად კლინიკური კვლევების ანგარიშებში ნახსენები იყო გვერდითი რეაქციები „ცხელი“ წამოხურებების, ართრალგიის, გულისრევის და დაღლილობის სახით. არასასურველი რეაქციების უმრავლესობა შესაძლებელია მივაკუთვნოთ ესტროგენების დეფიციტის ჩვეულებრივ ფარმაკოლოგიურ შედეგებს (მაგალითად, „ცხელი“ წამოხურებები, ალოპეცია და ვაგინალური სისხლდენები). პრეპარატის ქვემოთ ჩამოთვლილი გვერდითი რეაქციები აღინიშნა კლინიკურ კვლევებში და პრეპარატ ფემარას^® რეგისტრაციის შემდგომი გამოყენების გამოცდილების პერიოდში. 

სხვადასხვა გვერდითი რეაქციების წარმოქმნის სიხშირის შეფასებისას გამოყენებული იქნა შემდეგი გრადაციები: ძალიან ხშირად ≥10%, ხშირად ≥1% - <10%, ზოგჯერ ≥0,1% - <1%, იშვიათად ≥0,01% - <0,1%, ძალიან იშვიათად <0,01%, უცნობია (შეფასება შეუძლებელია არსებული მონაცემების საფუძველზე).

ინფექციები და ინვაზიები: ზოგჯერ - შარდგამომყოფი სისტემის ინფექციები.

კეთილთვისებიანი, ავთვისებიანი და გაურკვეველი ახალწარმონაქმნები, კისტების და პოლიპების ჩათვლით: ზოგჯერ - ტკივილი სიმსივნის კერებში (აღინიშნებოდა მხოლოდ მეტასტაზური მდგომარეობების შემთხვევაში).

სისხლძარღვთა და ლიმფური სისტემის მხრივ: ზოგჯერ - ლეიკოპენია.

იმუნური სისტემის მხრივ: უცნობი - ანაფილაქსიური რეაქციები,

მეტაბოლური დარღვევები: ძალიან ხშირად - ჰიპერქოლესტერინემია; ხშირად - მადის დაქვეითება, მადის მომატება.

დარღვევები ფსიქიკის მხრივ: ხშირად - დეპრესია; ზოგჯერ - შფოთვა (მათ შორის ნევროზულობა), გაღიზიანებადობა.

ნერვული სისტემის მხრივ: ხშირად - თავის ტკივილი, თავბრუსხვევა, ვერტიგო; ზოგჯერ - ძილიანობა, უძილობა, მეხსიერების გაუარესება, დიზესთეზია (მათ შორის პარესთეზია,  ჰიპესთეზია), დისგევზია, მწვავე ცერებროვასკულარული დარღვევები, მაჯის გვირაბის სინდრომი.

მხედველობის ორგანოს მხრივ: ზოგჯერ - კატარაქტა, თვალის ლორწოვანი გარსის გაღიზიანება, მხედველობის დაბინდვა.

გულის მხრივ: ხშირად - გულისცემის შეგრძნება, ზოგჯერ - ტაქიკარდია, გულის იშემიის შემთხვევები (მათ შორის სტენოკარდიის მიმდინარეობის გაუარესება, სტენოკარდია, რომელიც ითხოვს ქირურგიულ ჩარევას, მიოკარდიუმის ინფარქტი და მიოკარდიუმის იშემია).

სისხლძარღვების მხრივ: ძალიან ხშირად - წამოხურებები; ხშირად - ჰიპერტონია; ზოგჯერ - თრომბოფლებიტი (მათ შორის ზედაპირული და ღრმა ვენების თრომბოფლებიტი); იშვიათად - ფილტვის ემბოლია, არტერიული თრომბოზი, ცერებრალული ინფარქტი.

სასუნთქი სისტემის მხრივ: ზოგჯერ - ქოშინი, ხველა.

კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ: ხშირად - გულისრევა, ღებინება, დისპეფსია, ყაბზობა, დიარეა, აბდომინალური ტკივილი, ზოგჯერ - სტომატიტი, პირის სიმშრალე.

ჰეპატობილიარული სისტემის მხრივ: ზოგჯერ - ღვიძლის ფერმენტების დონის მომატება, ჰიპერბილირუბინემია, სიყვითლე; ძალიან იშვიათად - ჰეპატიტი.

კანის და კანქვეშა ქსოვილების მხრივ: ძალიან ხშირად - ჰიპერჰიდროზი, ხშირად - ალოპეცია, კანის სიმშრალე, გამონაყარი (მათ შორის ერითემატოზული, ლაქოვან-პაპულოზური, ფსორიაზისმაგვარი და ვეზიკულური გამონაყარი), ზოგჯერ - ქავილი, ჭინჭრის ციება, სიხშირე უცნობია - ანგიოდემა, ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი, მულტიმორფული ერითემა.

ჩონჩხ-კუნთოვანი სისტემის მხრივ: ძალიან ხშირად - ართრალგია; ხშირად - მიალგია, ძვლების ტკივილი, ოსტეოპოროზი, ძვლების მოტეხილობები, ართრიტი, ზურგის ტკივილი; სიხშირე უცნობია - მასტენოზირებელი ტენოსინოვიტი.

შარდგამომყოფი სისტემის მხრივ: ზოგჯერ - პოლაკიურია.

რეპროდუქციული სისტემის მხრივ: ხშირად - ვაგინალური სისხლდენები; ზოგჯერ - ვაგინალური გამონადენი, ვულვოვაგინალური სიმშრალე, სარძევე ჯირკვლების ტკივილი.

ზოგადი დარღვევები: ძალიან ხშირად - დაღლილობა (მათ შორის ასთენია და შფოთვა); ხშირად - პერიფერიული შეშუპება, ტკივილი მკერდის არეში; ზოგჯერ - საერთო შეშუპება, ტემპერატურის აწევა, ლორწოვანი გარსების სიმშრალე, წყურვილის შეგრძნება.

გამოკვლევები:  ხშირად - სხეულის მასის მომატება; ზოგჯერ - სხეულის მასის დაკლება.

პრეპარატის ცალკეული არასასურველი რეაქციების აღწერა

არასასურველი რეაქციები გულ-სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ.

ადიუვანტური თერაპიის დროს ზემოთ აღნიშნული მონაცემების გარდა, იმ ჯგუფებში, სადაც პაციენტები ღებულობდნენ (მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა 5 წელი) პრეპარატ ფემარას® და ტამოქსიფენს, დაფიქსირა შემდეგი გვერდითი რეაქციები, შესაბამისად: სტენოკარდია, რომელიც საჭიროებს ქირურგიულ ჩარევას (1,0% vs 1,0%); გულის უკმარისობა (1,1% vs 0,6%); ჰიპერტონია (5,6 vs 5,7%); ცერებროვასკულარული ინფარქტი/თავის ტვინის სისხლის მიმოქცევის ტრანზიტორული დარღვევები (2,1% vs 1,9%).

პრეპარატ ფემარას^® (მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა 5 წელი) და პლაცებოს (მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა 3 წელი) გახანგრძლივებული ადიუვანტური თერაპიის დროს აღინიშნა შემდეგი გვერდითი რეაქციები, შესაბამისად: სტენოკარდია, რომელიც მოითხოვს ქირურგიულ ჩარევას (0,8% vs 0,6%); პირველად დიაგნოსტირებული სტენოკარდია ან მისი მიმდინარეობის გაუარესება (1,4% vs 1,0%); მიოკარდიუმის ინფარქტი (1,0% vs 0,7%); თრომბოემბოლიური დარღვევები* (0,9% vs 0,3%); ინსულტი/თავის ტვინის სისხლის მიმოქცევის ტრანზიტორული დარღვევები* (1,5% vs 0,8%).

*-ით მონიშნულ მოვლენებს ჰქონდათ სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი განსხვავება მკურნალობის ორ ჯგუფში.

 

არასასურველი რეაქციები ძვლის ქსოვილების მხრივ

გახანგრძლივებული ადიუვანტური თერაპიის დროს ძვლების მოტეხილობები და ოსტეოპოროზი აღენიშნებოდათ იმ პაციენტების გაცილებით მეტ რაოდენობას, რომლებიც ღებულობდნენ პრეპარატ ფემარას^® (ძვლების მოტეხილობები - 10,4% და ოსტეოპოროზი - 12,2%) პლაცებოსთან შედარებით (5,8% და 6,4% შესაბამისად). მკურნალობის ხანგრძლივობის მედიანა შეადგენდა 5 წელს პრეპარატ ფემარას^®, ხოლო 3 წელს პლაცებოს შემთხვევაში.

ჭარბი დოზირება.

იყო დაფიქსირებული ჭარბი დოზირების ერთეული შემთხვევები. მკურნალობის სპეციფიური მეთოდები უცნობია, ჭარბი დოზირების შემთხვევაში თერაპია უნდა იყოს სიმპტომური და შემანარჩუნებელი.

გამოყენება ორსულობის და ძუძუთი კვების პერიოდში.

ორსულობა.

პრეპარატ ფემარას^® გამოყენება უკუნაჩვენებია ორსულობის პერიოდში. პრეპარატმა ფემარამ შეიძლება ნეგატიური ზეგავლენა მოახდინის ნაყოფზე ორსულ ქალებში გამოყენებისას. თუ პრეპარატი ფემარა გამოიყენება ორსულობის დროს ან თუ ორსულობა დადგა აღნიშნული პრეპარატის მიღებისას, პაციენტს უნდა ეცნობოს ნაყოფისთვის პოტენციური საფრთხის შესახებ.

არ არსებობს ორსულ ქალებში პრეპარატ ფემარას გამოყენების კლინიკური კვლევების მონაცემები. მიუხედავად ამისა პრეპარატი ფემარა^® უკუნაჩვენებია ორსულ ქალებში გამოსაყენებლად.

პრეპარატის რეგისტრაციის შემდგომი გამოყენების გამოცდილების პერიოდში აღინიშნა სპონტანური აბორტების შემთხვევები და თანდაყოლილი ანომალიების შემთხვევები ბავშვებში, რომელთა დედები ორსულობის პერიოდში ღებულობდნენ პრეპარატ ფემარას^®. ვირთაგვებში ჩატარებული რეპროდუქციული ტოქსიკურობის კვლევების მიხედვით პრეპარატ ფემარას ახასიათებს ემბრიოტოქსიკური და ფეტოტოქსიკური, ასევე ტერატოგენული მოქმედება. პრეპარატმა ფემარამ გამოწვია ორსულობის არასასურველი შედეგები, მათ შორის ვირთაგვებსა და ბოცვერებში განვითარების თანდაყოლილი მანკები ადამიანისთვის რეკომენდებულ მაქსიმალურ დღიურ დოზებზე (მგ/მ²-ზე გაანგარიშებით) გაცილებით ნაკლები დოზების გამოყენებისას. დაფიქსირებული ეფექტები მოიცავდა ნაყოფების პოსტიმპლანტაციური სიკვდილის სიხშირის მატებას, ცოცხალი ნაყოფების ნაკლებ რაოდენობას, ასევე ნაყოფის განვითარების მანკებს თირკმელებისა და ძვლოვანი სისტემის დაზიანებით.

იმ ბავშვებში, რომელთა დედები ორსულობის პერიოდში ღებულობდნენ პრეპარატ ფემარას რეგისტრირებული ჩვენებების გარეშე (უნაყოფობის მკურნალობა, ოვულაციის ინდუქცია) რეგისტრირებული იქნა თანდაყოლილი დეფექტების ერთეული შემთხვევები (სასქესო ბაგეების შეხორცება, შუალედური ტიპის გარეთა სასქესო ორგანოები).

ძუძუთი კვების პერიოდი.

პრეპარატ ფემარას^® გამოყენება უკუნაჩვენებია ლაქტაციის პერიოდში.

ლეტროზოლის ექსკრეცია ადამიანის რძეში დადგენილი არ არის. მონაცემები არ არსებობს ჩვილ ბავშვებზე პრეპარატ ფემარას ზემოქმედების შესახებ ან  ქალებში რძის პროდუქციაზე პრეპარატ ფემარას ზეგავლენის შესახებ. ვინაიდან მრავალი პრეპარატი გამოიყოფა ადამიანის რძეში და შესაძლოა პრეპარატმა ფემარამ გამოიწვიოს არასასურველი რეაქციები ჩვილ ბავშვებში, შესაბამისად მეძუძურ დედებს უნდა ეცნობოთ ბავშვებისთვის პოტენციური რისკების შესახებ. უნდა შეფასდეს ძუძუთი კვების უპირატესობები ბავშვის განვითარებისა და ჯანმრთელობისთვის, ასევე დედებში პრეპარატ ფემარას გამოყენების კლინიკური აუცილებლობა და პრეპარატ ფემარას ნებისმიერი პოტენციური გვერდითი ეფექტი  ან დედის ძირითადი დაავადების ზეგავლენა ბავშვზე, რომელიც იმყოფება ძუძუთი კვებაზე.

ფერტილობა.

კონტრაცეფცია

ექიმმა უნდა განიხილოს სათანადო კონტრაცეფციის აუცილებლობა ქალებში, რომლებსაც გააჩნიათ რეპროდუქციული პოტენციალი, მათ შორის პერიმენოპაუზის ან ადრეული მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში მყოფ ქალებში, სანამ მათი პოსტმენოპაუზის სტატუსი არ იქნება სრულად დადგენილი.

ქალებს, რომლებსაც გააჩნიათ რეპროდუქციული პოტენციალი, უნდა ეცნობოთ, რომ კლინიკური მონაცემები და მოცემული კვლევები ცხოველებზე ცხადყოფს, რომ პრეპარატ ფემარას გამოყენება მავნეა განვითარებადი ნაყოფისთვის. პრეპარატ ფემარას გამოყენებისას ქალებმა, რომლებსაც აქვთ სქესობრივი ცხოვრება და გააჩნიათ რეპროდუქციული პოტენციალი, უნდა გამოიყენონ ეფექტური კონტრაცეპტული საშუალებები (მეთოდები, როდესაც ორსულობის დადგომის სიხშირე 1%-ზე ნაკლებია) პრეპარატით მკურნალობის დროს და პრეპარატ ფემარას ბოლო დოზის მიღებიდან 20 დღის განმავლობაში (5 х t½).

უნაყოფობა

ვირთაგვებში რეპროდუქციული ტოქსიკურობის კვლევებმა ცხადყო, რომ ლეტროზოლი არასასურველ ზეგავლენას ახდენს მამაკაცების და ქალების ფერტილობაზე ისეთი დოზების მიღებისას, რომლებიც შეესაბამებიან ადამიანებში გამოყენებულ დოზებს. ვირთაგვებზე ლეტროზოლის ზემოქმედებას ლაქტაციის პერიოდში უკავშირდებოდა მამრობითი სქესის შთამომავლობის რეპროდუქციული ფუნქციის დარღვევები ლეტროზოლის დაბალი დღიური დოზების (0,003 მგ/კგ-მდე) მიღებისას. არ გამოვლენილა ზეგავლენა მდედრობითი სქესის შთამომავლობის რეპროდუქციულ ფუნქციაზე.

სქესობრივად მოუმწიფებელ ვირთაგვებში ჩატარებულ კვლევაში გამოვლინდა ფერტილობის დაქვეითება პრეპარატის ნებისმიერი დოზის გამოყენებისას (უმცირესი დოზა შეადგენდა 0,003 მგ/კგ-ს დღეში), რასაც თან ახლდა ჰიპოფიზის ჰიპერტროფია, ტესტიკულური ცვლილებები, რომლებიც მოიცავდა სათესლე მილაკების ეპითელიუმის გადაგვარებას და ქალის რეპროდუქციული ტრაქტის ატროფიას. მდედრებში ძვლოვანი ქსოვილის ზომის და სათესლე ჯირკვლების მორფოლოგიური ცვლილებების გარდა ყველა ეფექტი, სულ მცირე ნაწილობრივად შექცევადი იყო. ცხოველებში ჩატარებული მოცემული კვლევების თანახმად, პრეპარატმა ფემარამ შეიძლება დაარღვიოს ფერტილობა რეპროდუქციული პოტენციალის მქონე მამაკაცებში.

გამოყენების თავისებურებები.

თირკმლის ფუნქციის დარღვევა.

მონაცემები არ არსებობს პრეპარატ ფემარას^® გამოყენების შესახებ პაციენტებში, რომელთა  კრეატინინის კლირენსი შეადგენს <10 მლ/წთ-ს. ასეთ პაციენტებში პრეპარატის დანიშვნამდე გათვალისწინებული უნდა იქნას პოტენციური რისკის და მკურნალობის მოსალოდნელი ეფექტის თანაფარდობა.

ღვიძლის ფუნქციის დარღვევა.  

ღვიძლის ფუნქციის მძიმე დარღვევების (კლასი C ჩაილდ-პიუს სკალის მიხედვით) მქონე პაციენტებში სისტემური ექსპოზიცია და ლეტროზოლის ნახევარგამოყოფის საბოლოო პერიოდი დაახლოებით ორჯერ მეტია, ვიდრე ჯანმრთელ მოხალისეებში. პაციენტების მოცემული კატეგორია უნდა იმყოფებოდეს ექიმის უფრო საგულდაგულო  მეთვალყურეობის ქვეშ.

ზეგავლენა ძვლოვან ქსოვილზე.

არსებობს მონაცემები პრეპარატ ფემარას^® გამოყენებისას ოსტეოპოროზის და/ან ძვლების მოტეხილობების წარმოქმნის შესახებ. ამასთან დაკავშირებით რეკომენდებულია ძვლოვანი ქსოვილის მდგომარეობის მონიტორინგი მკურნალობის პერიოდში.

ქალები მენოპაუზის პერიოდში.

დაუდგენელი მენოპაუზის სტატუსის მქონე პაციენტებში პრეპარატ ფემარათი^® მკურნალობის დაწყებამდე უნდა განისაზღვროს მალუთეინიზირებელი ჰორმონის (მჰ), ფოლიკულომასტიმულირებელი ჰორმონის (ფმჰ) და/ან ესტრადიოლის დონეები. მხოლოდ დადასტურებული მენოპაუზის შემდგომი ენდოკრინული სტატუსის მქონე ქალებმა უნდა მიიღონ პრეპარატი ფემარა^®.

პრეპარატი შეიცავს ლაქტოზას, შესაბამისად იგი არ მიიღება პაციენტებში, რომლებსაც აღენიშნებათ გალაქტოზის აუტანლობის იშვიათი თანდაყოლილი ფორმები, ლაქტოზის უკმარისობა ან გლუკოზო-გალაქტოზის მალაბსორბციის სინდრომი.

ავტოტრანსპორტის მართვის ან სხვა მექანიზმებთან მუშაობის დროს რეაქციის სიჩქარეზე ზეგავლენის უნარი.

ვინაიდან პრეპარატ ფემარას^® მიღებისას აღინიშნებოდა დაღლილობა და თავბრუსხვევა, ასევე ცალკეულ შემთხვევებში ძიალიანობა, რეკომენდებულია სიფრთხილე ავტოტრანსპორტის მართვის ან სხვა მექანიზმების გამოყენების დროს.

ურთიერთქმედება სხვა სამკურნალო საშუალებებთან და სხვა სახის ურთიერთქმედებები.

ლეტროზოლი ძირითადად მეტაბოლიზდება ღვიძლში, ხოლო ციტოქრომის ფერმენტები  - P450 – CYP3A4 და CYP2A6 ხელს უწყობენ ლეტროზოლის მეტაბოლურ კლირენსს. ამგვარად, ლეტროზოლის სისტემურ გამოყოფაზე შეიძლება ზემოქმედება მოახდინონ ისეთმა სამკურნალო საშუალებებმა, რომლებიც ზეგავლენას ახდენენ CYP3A4 და CYP2A6 ფერმენტებზე. ლეტროზოლის მეტაბოლიზმს გააჩნია დაბალი მსგავსება CYP3A4-თან, რადგანაც ეს ფერმენტი არ არის გაჯერებული ლეტროზოლის კონცენტრაციებზე 150-ჯერ უფრო მაღალი კონცენტრაციებისას, რომლებიც აღინიშნება სისხლის პლაზმაში წონასწორულ მდგომარეობაში ტიპიურ კლინიკურ პირობებში.

სამკურალო საშუალებები, რომლებსაც შეუძლიათ სისხლის შრატში ლეტროზოლის კონცენტრაციების გაზრდა.

CYP3A4-ის და CYP2A6-ის აქტივობის ინჰიბიტორებს შეუძლიათ ლეტროზოლის მეტაბოლიზმის შემცირება და შესაბამისად სისხლის პლაზმაში ლეტროზოლის კონცენტრაციების გაზრდა. ისეთ სამკურნალო პრეპარატებთან ერთად მიღებამ, რომლებიც ძლიერ თრგუნავენ ამ ფერმენტებს (CYP3A4-ის ძლიერი ინჰიბიტორები: კეტოკონაზოლი, იტრაკონაზოლი, ვორიკონაზოლი, რიტონავირი, კლარიტრომიცინი და ტელითრომიცინი; CYP2A6 (მაგ., მეტოქსალენი და სხვა), შესაძლოა გამოიწვიოს ლეტროზოლის ექსპოზიციის ზრდა. ამიტომ პაციენტებში, რომელთა შემთხვევაში ნაჩვენებია CYP3A4-ის და CYP2A6-ის ძლიერი ინჰიბიტორები, რეკომენდებულია სიფრთხილე მათი გამოყენებისას.

სამკურნალო საშუალებები, რომლებსაც შეუძლიათ სისხლის შრატში ლეტროზოლის კონცენტრაციების შემცირება.

CYP3A4-ის აქტივობის სტიმულატორებმა შესაძლოა გაზარდონ ლეტროზოლის მეტაბოლიზმი და შესაბამისად შეამცირონ სისხლის პლაზმაში ლეტროზოლის კონცენტრაციები. ისეთ პრეპარატებთან ერთად მიღებამ, რომლებიც ახდენენ CYP3A4-ის სტიმულირებას (მაგ: ფენიტოინი, რიფამპიცინი, კარაბამაზეპინი, ფენობარბიტალი და კრაზანა ჩვეულებრივი), შესაძლოა შეამცირონ ლეტროზოლის ექსპოზიცია. ამგვარად, პაციენტებში, რომელთა შემთხვევაში ნაჩვენებია CYP3A4-ის ძლიერი სტიმულატორები, რეკომენდებულია სიფრთხილე მათი გამოყენებისას. CYP2A6-ის აქტივობის სტიმულატორები უცნობია.

პრეპარატ ფემარას^® (2,5 მგ) და ტამოქსიფენის 20 მგ დღეში ერთჯერ მიღებისას აღინიშნა სისხლის პლაზმაში ლეტროზოლის დონეების შემცირება საშუალოდ 38%-ით. კლინიკური გამოცდილება, რომელიც ეფუძნება სარძევე ჯირკვლის კიბოს მეორე ხაზის კლინიკურ კვლევებს, ცხადყოფს, რომ პრეპარატ ფემარათი^® მკურნალობის თერაპიული ეფექტი, ისევე როგორც არასასურველი რეაქციების განვითარების სიხშირე არ იზრდებოდა თუ პრეპარატი ფემარა^® გამოიყენებოდა დაუყოვნებლივ ტამოქსიფენის მიღების შემდეგ. მოცემული ურთიერთქმედების მექანიზმი უცნობია.

სამკურნალო საშუალებები, რომელთა სისტემური კონცენტრაციები სისხლის შრატში შეიძლება შეიცვალოს ლეტროზოლის ზემოქმედებით.

In vitro ლეტროზოლი თრგუნავს ციტოქრომა P450-ის იზოფერმენტებს CYP2A6-ს და, ზომიერად CYP2C19-ს, თუმცა ამ მოვლენის კლინიკური მნიშვნელობა უცნობია. მაგრამ სიფრთხილეა საჭიროა ლეტროზოლის და ისეთი სამკურნალო საშუალებების ერთობლივად მიღებისას, რომელთა გამოყოფა ძირითადად დამოკიდებულია  CYP2C19-ზე და რომელთაც გააჩნიათ ვიწრო თერაპიული დიაპაზონი (მაგალითად, ფენიტოინი, კლოპიდროგელი). CYP2A6-თვის ვიწრო თერაპიული დიაპაზონის მქონე სუბსტრატი უცნობია.

ციმეტიდინთან (CYP2C19-ის და CYP3A4-ის ცნობილი არასპეციფიური ინჰიბიტორი) და ვარფარინთან (CYP2C9-ის მგრძნობიარე სუბსტრატი ვიწრო თერაპიული დიაპაზონით, რომელიც ხშირად გამოიყენება თანმხლები პრეპარატის სახით ლეტროზოლის მიზნობრივ პოპულაციაში) კლინიკური ურთიერთქმედების კვლევებმა ცხადყვეს, რომ პრეპარატ ფემარას^® და აღნიშული სამკურნალო საშუალებების ერთობლივად გამოყენება არ იწვევს კლინიკურად მნიშვენელოვან ურთიერთქმედებას.

კლინიკური კვლევების მონაცემთა ბაზების განხილვისას არ გამოვლენილა სხვა კლინიკურად მნიშვნელოვანი ურთიერთქმედებების დამადასტურებელი ფაქტები სხვა ხშირად დანიშვნად სამკურნალო საშუალებებთან.

ფარმაკოლოგიური თვისებები.

ფარმაკოდინამიკა.

ჯანმრთელ ქალებში მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში ლეტროზოლის ერთჯერადი დოზა, რომელიც შეადგენს 0,1 მგ-ს, 0,5 მგ-ს და 2,5 მგ-ს, ამცირებს სისხლის შრატში ესტრონის და ესტრადიოლის დონეს (საწყის დონესთან შედარებით) 75-78%-ით და შესაბამისად 78%-ით. მაქსიმალური შემცირება მიიღწევა 48-78 საათში.

სარძევე ჯირკვლის კიბოს გავრცელებული ფორმის მქონე ქალებში მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში ლეტროზოლის ყოველდღიური მიღება დოზით 0,1მგ - 5მგ ამცირებს ესტრადიოლის, ესტრონის და ესტრონის სულფატის დონეებს სისხლის პლაზმაში 75-95%-ით საწყის დონესთან შედარებით ყველა პაციენტში, რომელიც მკურნალობს აღნიშნული პრეპარატით. ≥0,5 მგ დოზების მიღებისას ხშირ შემთხვევებში ესტრონის და ესტრონის სულფატის კონცენტრაციები ჰორმონების განსაზღვრის გამოყენებადი მეთოდის მგრძნობელობის ზღვარს ქვემოთაა, რაც იმაზე მეტყველებს, რომ პრეპარატის მოცემული დოზების მეშვეობით მიიღწევა ესტროგენების სინთეზის უფრო გამოხატული დათრგუნვა. ესტროგენების სუპრესია შენარჩუნდა მკურნალობის განმავლობაში ყველა პაციენტში.

ლეტროზოლი - არომატაზას აქტივობის მაღალსპეციფიური ინჰიბიტორია. თირკმელზედა ჯირკვლებში სტეროიდული ჰორმონების სინთეზის დარღვევები არ გამოვლენილა. მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში მყოფ ქალებში, რომლებიც ღებულობდნენ ლეტროზოლს სადღეღამისო დოზებით 0,1მგ - 5მგ, არ გამოვლენილა სისხლის პლაზმაში კორტიზოლის, ალდოსტერონის, 11-დეოქსიკორტიზოლის, 17-ჰიდროქსიპროგესტერონის, ადრენოკორტიკოტროპული ჰორმონის (აკტჰ) კონცენტრაციების, ასევე რენინის აქტივობის კლინიკურად მნიშვნელოვანი ცვლილებები. ლეტროზოლით მკურნალობის (დღიური დოზები 0,1 მგ, 0,25 მგ, 0,5 მგ, 1 მგ, 2,5 მგ და 5 მგ) 6 და 12 კვირის შემდეგ აკტჰ-ის სტიმულირების ტესტის ჩატარებისას  არ გამოვლენილა ალდოსტერონის ან კორტიზოლის სინთეზის შესამჩნევი შემცირება. შესაბამისად არ არის აუცილებელი გლუკოკორტიკოიდების და მინერალოკორტიკოიდების დამატებითი დანიშვნა.

ჯანმრთელ ქალებში მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში ლეტროზოლის ერთჯერადი დოზების 0,1 მგ, 0,5 მგ და 2,5 მგ მიღების შემდეგ სისხლის პლაზმაში ანდროგენების (ანდროსტენდიონი და ტესტოსტერონი) კონცენტრაციების ცვლილებები არ გამოვლენილა. მენოპაუზის შემდგომ პერიოდში მყოფ ქალებში, რომლებიც ღებულობდნენ ლეტროზოლს სადღეღამისო დოზით 0,1მგ - 5მგ, ასევე არ დაფიქსირებულა სისხლის პლაზმაში ანდროსტენდიონის დონის ცვლილებები. ყოველივე ეს მიუთითებს იმაზე, რომ ესტროგენების ბიოსინთეზის ბლოკადა არ იწვევს ანდროგენების წინამორბედების დაგროვებას. ქალებში, რომლებიც ღებულობდნენ ლეტროზოლს, არ დაფიქსირებულა სისხლის პლაზმაში მალუთენიზირებელი და ფოლიკულმასტიმულირებელი ჰორმონების კონცენტრაციების ცვლილებები, ასევე არ გამოვლენილა ფარისებრი ჯირკვლის ფუნქციის ცვლილებები, რომელთა შეფასებაც ხდებოდა ტიროთროპული ჰორმონის დონეების მიხედვით - თტჰ, T4 და T3.

ფარმაკოკინეტიკა.

შეწოვა.

ლეტროზოლი სწრაფად და მთლიანად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტიდან (ბიოშეღწევადობის საშუალო სიდიდე 99,9%-ს შეადგენს). საკვები უმნიშვნელოდ ამცირებს აბსორბციის სიჩქარეს (ლეტროზოლის t_max-ის მედიანა შეადგენს 1 საათს პრეპარატის უზმოზე მიღებისას და 2 საათს - საკვებთან ერთად მიღებისას; ლეტროზოლის С_max-ის საშუალო მნიშვნელობა შეადგენს 129 ± 20,3 ნმოლ/ლ-ს უზმოზე მიღებისას და 98,7 ± 18,6 ნმოლ/ლ-ს - საკვებთან ერთად მიღებისას), მაგრამ ლეტროზოლის შეწოვის ხარისხი (AUC) არ იცვლება. შეწოვის სიჩქარის უმნიშვნელო ცვლილებები მიჩნეულია კლინიკურად უმნიშვნელოდ და ამიტომ ლეტროზოლის მიღება შესაძლებელია კვებისგან დამოუკიდებლად.

განაწილება.

ლეტროზოლის შეკავშირება სისხლის პლაზმის ცილებთან დაახლოებით 60%-ს შეადგენს  (უპირატესად ალბუმინთან - 55%). ერითროციტებში ლეტროზოლის კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში მისი დონიდან თითქმის 80%-ს შეადგენს. 2,5 მგ ¹⁴C-მონიშნული ლეტროზოლის შეყვანის შემდეგ სისხლის პლაზმაში რადიოაქტიურობის დაახლოებით 82% მოდიოდა უცვლელ აქტიურ ნივთიერებაზე. ამიტომ ლეტროზოლის მეტაბოლიტების სისტემური ექსპოზიცია უმნიშვნელოა. ლეტროზოლი სწრაფად და ყველგან ნაწილდება ქსოვილებში. განაწილების მოჩვენებითი მოცულობა წონასწორულ მდგომარეობაში შეადგენს დაახლოებით 1,87 ± 0,47 ლ/კგ-ს.

მეტაბოლიზმი.

მეტაბოლური კლირენსი ფარმაკოლოგიურად არააქტიური კარბინოლის მეტაბოლიტის წარმოქმნით წარმოადგენს ლეტროზოლის გამოყოფოს ძირითად საშუალებას (CL_m = 2,1 ლ/სთ), მაგრამ ის შედარებით ნელია ღვიძლის სისხლის მიმოქცევის სიჩქარესთან შედარებით (დაახლოებით 90 ლ/სთ). გამოვლენილი იქნა, რომ ლეტროზოლის მის მეტაბოლიტად გარდაქმნა ხორციელდება ციტოქრომის იზოფერმენტების ზეგავლენით Р450 – 3А4 და 2А6. სხვა, არაიდენტიფიცირებული მეტაბოლიტების მცირე რაოდენობის წარმოქმნა, აგრეთვე ნივთიერების უშუალო გამოყოფა შარდსა და განავალში, მხოლოდ უმნიშვნელო როლს თამაშობს ლეტროზოლის საერთო ელიმინაციის პროცესში. 2 კვირის განმავლობაში მენოპაუზოს შემდგომ პერიოდში მყოფი ჯანმრთელი მოხალისეებისთვის 2,5 მგ ¹⁴C-მონიშნული ლეტროზოლის შეყვანის შემდეგ შარდში გამოვლენილი იქნა 88,2 ± 7,6% რადიოაქტიურობა, განავალში - 3,8 ± 0,9%. რადიოაქტიურობის არანაკლებ 75%, რომელიც აღმოჩნდა შარდში 216 საათის განმავლობაში (ლეტროზოლის დოზის 84,7 ± 7,8%), მოდიოდა კარბონილის მეტაბოლიტის გლუკურონიდულ კონიუგატებზე, თითქმის 9% - ორ სხვა არაიდენტიფიცირებულ მეტაბოლიტზე და 6% - უცვლელ ლეტროზოლზე.

გამოყოფა.

პლაზმაში ნახევარგამოყოფის მოჩვენებითი საბოლოო პერიოდი შეადგენს დაახლოებით 2-4 დღე-ღამეს. პრეპარატის 2,5 მგ დოზის ყოველდღიურად მიღების შემდეგ ლეტროზოლის წონასწორული კონცენტრაციები მიიღწევა 2-6 კვირის განმავლობაში. პლაზმაში ლეტროზოლის კონცენტრაციები წონასწორულ მდგომარეობაში დაახლოებით 7-ჯერ უფრო მაღალია, ვიდრე 2,5 მგ დოზის ერთჯერადად მიღების შემდეგ. ამასთან, წონასწორული კონცენტრაციები 1,5-2-ჯერ აღემატება იმ მნიშვნელობას, რომელიც მოსალოდნელი იქნებოდა გაანგარიშებების საფუძველზე, პრეპარატის ერთჯერადი დოზის მიღების შემდეგ რეგისტრირებული კონცენტრაციებიდან გამომდინარე. ეს ფაქტი მიუთითებს იმაზე, რომ ლეტროზოლის ყოველდღიურად მიღებისას დოზით 2,5 მგ, მის ფარმაკოკინეტიკას რამდენადმე არასწორხაზოვანი ხასიათი გააჩნია. ვინაიდან ლეტროზოლის წონასწორული კონცენტრაცია ნარჩუნდენა მკურნალობის დროს ხანგრძლივი დროის განმავლობაში, შეგვიძლია დავასკვნათ, რომ ლეტროზოლის დაგროვება არ ხდება.

ხაზოვანება/არახაზოვანება

ლეტროზოლის ფარმაკოკინეტიკა დოზაპროპორციული იყო 10 მგ-მდე ერთჯერადი პერორალური დოზების დანიშვნისას (დოზების დიაპაზონი 0,01-30 მგ) და 1,0 მგ-მდე სადღეღამისო დოზების დანიშვნისას (დოზების დიაპაზონი 0,1-5,0 მგ). ერთჯერადი პერორალური 30 მგ დოზის მიღების შემდეგ აღინიშნა AUC მნიშვნელობის დოზის ზეპროპორციული მატება. 2,5 მგ და 5,0 მგ ყოველდღიური დოზების მიღებისას AUC მნიშვნელობები გაიზარდა დაახლოებით 3,8-ჯერ და 12-ჯერ, 2,5 და 5,0-ის ნაცვლად, შესაბამისად, 1,0 მგ/დღიურ დოზასთან შედარებით. ამგვარად, ლეტროზოლის რეკომენდებული დოზა 2,5 მგ/დღეში შეიძლება იყოს ზღვრული დოზა, რომლის დროსაც არაპროპორციულობა აშკარა ხდება, მაშინ როდესაც 5 მგ/დღეში დოზის შემთხვევაში არაპროპორციულობა ხდება უფრო გამოხატული. დოზის არაპროპორციულობა სავარაუდოდ წარმოადგენს მეტაბოლური გამოყოფის პროცესების გაჯერების შედეგს. წონასწორული კონცენტრაციები მიღწეულ იქნა 1-2 თვის შემდეგ დოზირების ყველა შესწავლილი რეჟიმის (0,1-5,0 მგ ყოველდღიურად) შემთხვევაში.

ფარმაკოკინეტიკა პაციენტთა ცალკეულ ჯგუფებში.

ხანდაზმული პაციენტები:

ლეტროზოლის ფარმაკოკინეტიკა არ არის დამოკიდებული ასაკზე.

ფარმაცევტული მახასიათებლები.

ძირითადი ფიზიკურ-ქიმიური თვისებები:

მუქი ყვითელი, მრგვალი, ოდნავ ორმხრივად ამობურცული შემოგარსული ტაბლეტები დაქანებული კიდეებით; მარკირებით «FV» ერთ მხარეს და «CG» - მეორე მხარეს.

ვარგისიანობის ვადა.

5 წელი.

შენახვის პირობები.

ინახება არაუმეტეს 30°С ტემპერატურაზე თავისივე შეფუთვაში ტენისგან დასაცავად, ბავშვებისთვის მიუწვდომელ ადგილას.

შეფუთვა

10 ტაბლეტი ბლისტერში; 3 ბლისტერი მუყაოს კოლოფში.

გაცემის წესი: ფარმაცევტული პროდუქტის ჯგუფი II, გაიცემა ფორმა №3 რეცეპტით.

მწარმოებელი.

ნოვარტის ფარმა ს.პ.ა, იტალია ნოვარტის ფარმა აგ-თვის, შვეიცარია.

ადგილმდებარეობა.

Via Provinciale Schito 131. 80058 Torre Annunziata, Italy

ვია პროვინციალე შიტო 131, 80058 ტორე ანუნზიატა, იტალია

 

არასასურველი ეფექტების გამოვლენის და/ან ხარისხთან დაკავშირებული პრეტენზიების არსებობისას გთხოვთ გვაცნობოთ ელ-ფოსტაზე: [email protected]